抑郁症俗称“心灵感冒”，其临床特征主要包括情绪低落、思维迟缓、意志活动减退，同时可伴认知功能障碍及自主神经功能紊乱，如失眠、疲劳、食欲改变等。认知功能障碍是抑郁症常见的残留症状之一，具体表现为注意力、执行功能、工作记忆和信息加工速度等功能减退。
抑郁症的认知功能障碍还可能对抑郁症患者远期的神经功能产生影响，显著增加阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease, AD）的罹患风险。具有抑郁症病史的患者未来发生AD的风险较常人增加2~4倍，且AD的发病风险随抑郁症病情的恶化而升高；抑郁症每发作一次，全因痴呆的风险增加14%。此外，除了记忆、思维等认知功能损伤，AD患者还常出现情绪、行为和精神症状，抑郁发生率更是高达50%。
关于抑郁症与阿尔兹海默症是“先有鸡还是先有蛋”，真是剪不断理还乱，目前有不同的理解。
一种假说认为，抑郁症是AD的独立危险因素。抑郁症除了引起情绪障碍，还伴有认知功能障碍；经典抗抑郁治疗并不能有效改善认知损害，这种“残留症状”进行性加重，最终发展为AD。
另一种假说认为，抑郁症是AD的“前驱症状”之一。患者可能在中青年时期先出现抑郁症状，继而在60岁以后再表现出典型痴呆症状；而发生在老年期的抑郁症则与罹患AD关联更强。
然而，抑郁症认知功能障碍的发病机制仍未阐明，临床上依然缺乏治疗抑郁症认知损伤的“特效药”。与此同时，AD的经典发病机制不断受到挑战，治疗药物的研发更是一波三折。
5月10日，海军军医大学心理系蒋春雷教授团队在国际知名期刊Journal of Neuroinflammation在线发表题为“The involvement of NLRP3 inflammasome in CUMS-induced AD-like pathological changes and related cognitive decline in mice”的研究论文。该研究基于抑郁症的炎性致病机制，探讨了抑郁症认知功能障碍的可能机制，发现NLRP3炎性小体激活所引发的神经炎症，介导了应激诱发抑郁的认知功能损伤和类AD样改变。
长期过度应激（压力）状态是抑郁、焦虑等精神神经疾病的重要病因和诱因，80%以上的抑郁症患者表示曾经历过应激事件。该研究采用慢性不可预见性温和应激（Chronic unpredictable mild stress, CUMS）这一经典范式模拟人类日常长期压力刺激。实验小鼠在经历CUMS刺激后，出现类似兴趣缺失和绝望等抑郁症核心症状的行为表现，Morris水迷宫实验提示模型小鼠同时伴有认知功能损害。
海马是大脑边缘系统的重要组成部分，是调节情绪反应和认知功能的主要脑区之一。既往研究表明，抑郁症和AD的发生均与海马区功能密切相关。腹侧海马病变会影响情绪行为、社交能力和心理弹性；而背侧海马病变主要损害空间学习和记忆能力。
通过应用多种组织形态学检测手段，研究人员发现慢性应激在小鼠的海马区造成神经元的结构和功能损伤，未成熟神经元数量显著减少。考虑到小胶质细胞激活与神经发生的减少和抑郁样行为的增加相关，以及课题组此前在国际上率先报道小胶质细胞NLRP3炎性小体激活在应激致抑郁中的重要作用，他们将目标锁定在小胶质细胞及其与神经元的功能联系上。
在生理状态下，小胶质细胞常保持静息态，通过适度释放细胞因子参与神经营养活动。但在过度应激的病理状态下，小胶质细胞可转变为激活态，分泌过量的促炎细胞因子、趋化因子和活性氧等物质，进而引发神经炎症。由于海马脑区表达丰富的促炎细胞因子受体，持续炎症反应可造成该区神经元结构和功能损伤。
研究人员发现，应激模型小鼠海马区的小胶质细胞出现明显增生激活，且NLRP3炎性小体激活及其下游产物白介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）的含量显著增加。对NLRP3炎性小体进行干预，可有效抑制小胶质细胞激活，减少IL-1β等促炎细胞因子分泌，进而对神经元起到保护作用，同时改善模型小鼠的抑郁样行为和认知功能；而经典抗抑郁药氟西汀仅能部分改善抑郁小鼠的认知功能。
该课题组进一步对上述现象的机制进行了深入探讨，证实NLRP3炎性小体可能通过影响β淀粉样蛋白（amyloid β-protein, Aβ）代谢通路功能和tau蛋白磷酸化水平对认知功能产生影响，因此提高抑郁症促发AD的可能性。
研究发现，慢性应激诱导小鼠出现Aβ代谢通路相关蛋白功能异常及tau蛋白磷酸化水平升高，加剧模型小鼠出现AD样病变。抑制NLRP3炎性小体可有效改善Aβ代谢通路相关蛋白功能，并通过影响相关蛋白激酶的表达降低tau蛋白磷酸化水平。其次，通过构建离体细胞模型和小胶质细胞-神经元共培养，该研究报道NLRP3炎性小体的激活引发小胶质细胞Aβ代谢相关酶的表达紊乱，促进淀粉样前体蛋白（Amyloid precursor protein, APP）的聚积。小胶质细胞NLRP3炎性小体激活的分泌物显著提高神经元tau蛋白磷酸化水平；NLRP3抑制剂通过减少炎症因子释放，起到调节蛋白激酶活性和降低tau蛋白磷酸化水平的保护性作用。
结 论
总之，该研究结果表明NLRP3炎性小体的激活是抑郁症认知功能障碍的重要发病机制，是慢性应激促进海马区发生AD样病变的重要过程。该研究为抑郁症认知功能障碍的治疗提供了新思路、新靶标，也为抑郁症增加AD患病风险的机制提供了新证据。
至于抑郁与认知功能障碍的“先有鸡还是先有蛋”的因果困境，我们的结论是倾向于抑郁在前。不过，由于炎症等共同的病理性“土壤”的存在，抑郁与认知功能障碍作为“表现出来”的症状，也可同时出现，并互为因果。
参考文献
[1] Li JM, Hu T, Zhou XN, Zhang T, Guo JH, Wang MY, et al. The involvement of NLRP3 inflammasome in CUMS-induced AD-like pathological changes and related cognitive decline in mice. J Neuroinflammation. ; 20: 112.
[2] Liu YZ, Wang YX, Jiang CL. Inflammation: The common pathway of stress-related diseases. Front Human Neurosci ; 11: 316
[2] Zhang Y, Liu L, Peng YL, Liu YZ, Wu TY, Shen XL, et al. Involvement of inflammasome activation in lipopolysaccharide-induced mice depressive-like behaviors. CNS neuroscience & therapeutics. ; 20: 119
来源：brainnews
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