Rathmell WK, Rumble RB, Van Veldhuizen PJ, Al-Ahmadie H, Emamekhoo H, Hauke RJ, Louie AV, Milowsky MI, Molina AM, Rose TL, Siva S, Zaorsky NG, Zhang T, Qamar R, Kungel TM, Lewis B, Singer EA. Management of Metastatic Clear Cell Renal Cell Carcinoma: ASCO Guideline. J Clin Oncol. Sep 1;40(25):2957-2995. doi: 10.1200/JCO.22.00868. Epub Jun 21. PMID: 35728020.
目的：为转移性透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 患者的管理提供建议。
方法：专家小组进行了系统的文献回顾，以获得指导治疗建议的证据。
结果：该小组考虑了以英文发表的同行评审报告。
建议：转移性 ccRCC 的诊断应使用原发肿瘤或转移部位的组织活检，包括标记物和/或染色以支持诊断。应使用国际转移性 RCC 数据库联盟风险标准来指导治疗。细胞减灭性肾切除术可用于选择患有原位肾和有利或中等风险疾病的患者。对于那些已经进行过肾切除术的患者，如果他们没有症状且疾病负担较低，则可以提供初始阶段的主动监测。需要全身治疗的低风险疾病患者可联合使用免疫检查点抑制剂 (ICI) 和血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)；应为具有中度或低风险的患者提供双药方案（未提供 ICI 或 ICI 与 VEGFR TKI 组合的建议）。对于选定的患者，可以根据合并症提供 ICI 或 VEGFR TKI 的单一疗法。Interleukin-2 仍然是一种选择，尽管无法确定选择标准。还提供了关于二线和后续治疗以及骨转移、脑转移或肉瘤样特征的治疗的建议。强烈鼓励转移性 ccRCC 患者参与临床试验。更多信息请访问 /genitourinary-cancer-guidelines。可以根据合并症提供 ICI 或 VEGFR TKI 的单一疗法。Interleukin-2 仍然是一种选择，尽管无法确定选择标准。还提供了关于二线和后续治疗以及骨转移、脑转移或肉瘤样特征的治疗的建议。强烈鼓励转移性 ccRCC 患者参与临床试验。更多信息请访问 /genitourinary-cancer-guidelines。可以根据合并症提供 ICI 或 VEGFR TKI 的单一疗法。Interleukin-2 仍然是一种选择，尽管无法确定选择标准。还提供了关于二线和后续治疗以及骨转移、脑转移或肉瘤样特征的治疗的建议。强烈鼓励转移性 ccRCC 患者参与临床试验。更多信息请访问 /genitourinary-cancer-guidelines。或存在肉瘤样特征。强烈鼓励转移性 ccRCC 患者参与临床试验。更多信息请访问 /genitourinary-cancer-guidelines。或存在肉瘤样特征。强烈鼓励转移性 ccRCC 患者参与临床试验。
到 年，美国将有 79,000 名患者（50,290 名男性和 28,710 名女性）被诊断出肾癌，并导致 13,920 人死亡（8,960 名男性和 4,960 名女性）。1透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 是最常见的 RCC 亚型，它仍然是发病率和死亡率的主要来源。1 , 2这种疾病一直是一种领头羊肿瘤类型，通常首先在 ccRCC 中探索新型疗法，并密切跟踪与基础生物学相关的发现。报告的 III 期研究的加速已经在治疗这种疾病的可用治疗方案中产生了翻天覆地的变化。在转移环境中延长生存期甚至持久控制疾病的机会正在重塑这种癌症的发展轨迹，并提高提供最佳治疗计划的风险。这种快速发展为首次创建一套综合指南铺平了道路，以指导治疗选择和未来的转化发展，以继续推进转移性 ccRCC 的治疗。
底线
转移性透明细胞肾细胞癌的治疗：ASCO 指南
指引问题
转移性透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 患者的最佳治疗方法是什么？
目标人群
转移性 ccRCC 患者。
目标听众
内科肿瘤学家、放射肿瘤学家、泌尿科医生、护士、其他医疗保健从业者、社会工作者、患者和护理人员。
方法
召集了一个专家小组，在对医学文献进行系统审查的基础上制定临床实践指南建议。
临床问题 1
如何定义转移性透明细胞肾细胞癌以及如何诊断？
建议 1.1。
转移性 ccRCC 的诊断理想情况下应包括将原发疾病部位外获得的组织与原发组织学进行比较。组织学评估应包括 ccRCC 的常见标志物，包括配对盒基因 8 和碳酸酐酶 IX（类型：循证，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。
建议 1.2。
转移性 ccRCC 的放射学诊断可应用于选定的情况，例如已经确定肾细胞癌的先前诊断的设置，当转移组织不易通过活检获得时，或者当 RECIST 1.1 可测量疾病明显时，尤其是在初始诊断的年份（类型：基于共识，利大于弊；证据质量：低；推荐强度：弱）。
临床问题 2
细胞减灭性肾切除术在转移性透明细胞肾细胞癌中的作用是什么？
建议 2.1。
某些转移性 ccRCC 患者（请参阅实用信息）可能会接受细胞减灭性肾切除术（类型：循证，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。
实用信息：选择的患者包括那些具有最佳国际转移性 RCC 数据库联盟 (IMDC) 风险因素的患者，他们可以在手术时去除大部分肿瘤负荷。
一线治疗见图1.
临床问题 3
转移性透明细胞肾细胞癌一线全身治疗的首选方案是什么？
建议 3.1。
可能会为某些转移性 ccRCC 患者（见实用信息）提供初始主动监测策略（类型：循证，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。
实用信息：选择的患者包括 IMDC 有利和中等风险的患者、疾病相关症状有限或无疾病相关症状、组织学特征良好、肾切除术和转移发展之间的间隔时间长或转移性疾病负担有限的患者。
建议 3.2。
所有需要一线全身治疗的转移性 ccRCC 患者都应进行风险分层，分为 IMDC 有利 (0)、中间 (1-2) 和较差 (3+) 风险组。3中危或低危疾病患者应接受两种免疫检查点抑制剂（ICI；即易普利姆玛和纳武单抗）的联合治疗，或一种 ICI 与血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR TKI；类型：基于证据；利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。
建议 3.3。
可以为需要全身治疗的有利风险疾病患者提供 ICI 联合 VEGFR TKI（类型：循证，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。
建议 3.4。
选择在一线环境中接受全身治疗的转移性 ccRCC 患者，包括那些患有有利风险疾病或某些并存医学问题的患者，可以使用 VEGFR TKI 或 ICI 进行单一治疗（类型：循证，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。
建议 3.5。
在转移性 ccRCC 患者的一线全身治疗环境中，可考虑使用高剂量白细胞介素 2 (HD-IL2)（参见实用信息）。尝试制定预测最有可能从 HD-IL2 中获益的患者的标准未获成功（类型：循证，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：弱）。
实用信息：必须权衡该方案的显着毒性与已在很大程度上取代该疗法的新型免疫疗法的关系。专家小组无法根据现有数据确定应优先接受该治疗的患者群体。专家小组确实同意 HD-IL-2 应该在经验丰富的大容量中心进行管理，并且首选参加临床试验。
一线治疗见图1.
临床问题 4
转移性透明细胞肾细胞癌的最佳二线或后线全身治疗是什么？
建议 4.1。
纳武单抗或卡博替尼应提供给单独使用 VEGFR TKI 后进展的患者（类型：循证，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。
建议 4.2。
联合免疫治疗（例如纳武单抗和易普利姆玛）取得进展的患者应接受 VEGFR TKI（类型：基于共识，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。
建议 4.3。
在结合 VEGFR TKI 和 ICI 的初始治疗后进展的患者可以提供替代 VEGFR TKI 作为单一药物（类型：基于证据，益处大于危害；证据质量：高；推荐强度：强）。
建议 4.4。
对于经历有限疾病进展（例如，一个部位进展）的免疫治疗患者，可以提供局部治疗（放射、热消融和切除），并且可以继续免疫治疗（类型：循证，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：弱）。
二线或更大的治疗如图2所示.
临床问题 5
转移性透明细胞肾细胞癌转移导向治疗的最佳应用是什么？
建议 5.1。
对于小体积转移性肾细胞癌患者，可以提供明确的转移导向治疗，包括手术切除（转移瘤切除术）、消融措施或放疗（类型：循证，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度： 强的）。
建议 5.2。
对于接受完全转移灶切除术的患者，不常规推荐随后的 TKI（类型：循证，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。
转移导向治疗如图 3所示.
临床问题 6
转移性透明细胞肾细胞癌的特殊亚型（例如，骨转移、脑转移和肉瘤样癌）的治疗应考虑哪些因素？
建议 6.1.1。
转移性 ccRCC 出现有症状骨转移的患者应接受骨定向放射治疗（类型：基于共识，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。
建议 6.1.2。
当存在骨折或骨骼相关事件的临床关注时，应为转移性 ccRCC 骨转移患者提供骨吸收抑制剂（双膦酸盐或核因子 kappa-β 配体抑制剂的受体激活剂）（类型：基于共识，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。
建议 6.1.3。
无法就骨转移的转移性 ccRCC 患者的最佳全身治疗提出建议；然而，我们的专家认为含卡博替尼的方案可能是首选（类型：基于共识，利大于弊；证据质量：低；推荐强度：中等）。
建议 6.2.1。
转移性 ccRCC 脑转移患者应接受脑部定向局部治疗，包括放疗和/或手术（类型：基于共识，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。
建议 6.2.2。
无法就转移性 ccRCC 和脑转移患者的最佳全身治疗提出建议（类型：基于共识，利弊比未知；证据质量：NA；推荐强度：强）。
建议 6.3。
具有肉瘤样特征的转移性 ccRCC 患者应接受基于 ICI 的联合一线治疗（ipilimumab 加 nivolumab，或者 ICI 加 TKI；类型：循证，获益大于危害；证据质量：高；推荐强度：强).
特殊患者亚型如图4所示.
其他资源
附录表 A1中提供了证据质量和推荐强度等级的定义（仅限在线）。更多信息，包括补充证据表、幻灯片集以及临床工具和资源，请访问/genitourinary-cancer-guidelines。方法手册（可在/guideline-methodology获取）提供了有关用于制定该指南的方法的更多信息。患者信息可在上获得。
ASCO 认为，癌症临床试验对于告知医疗决策和改善癌症护理至关重要，所有患者都应有机会参与。
指南问题
本临床实践指南解决了六个首要的临床问题：(1) 如何定义转移性透明细胞肾细胞癌以及如何诊断？(2) 肾细胞减灭术在转移性透明细胞肾细胞癌中的作用是什么？(3) 转移性透明细胞肾细胞癌一线全身治疗的首选方案是什么？(4) 转移性透明细胞肾细胞癌的最佳二线或更后线全身治疗是什么？(5) 转移性肾透明细胞癌靶向转移治疗的最佳应用是什么？(6) 转移性肾透明细胞癌特殊亚型（如骨转移、脑转移、肉瘤样癌）的治疗应注意什么？
指南制定过程
这一基于系统评价的指南产品由一个多学科专家小组开发，该专家小组包括患者代表、美国放射治疗学和肿瘤学会 (ASTRO) 的两名临床医生代表，以及一名具有健康研究方法专业知识的 ASCO 指南工作人员。专家小组通过电话会议和/或网络研讨会召开会议，并通过电子邮件进行通信。基于对证据的考虑，作者被要求为指南的制定做出贡献，提供严格的审查，并最终确定指南建议。指南建议的公开评论期为两周，允许公众在提交保密协议后对建议进行审查和评论。在最终确定建议时考虑了这些意见。专家组成员负责审核并批准指南的倒数第二版，随后传阅外部审核，并提交给临床肿瘤学杂志( JCO ) 进行编辑审查和考虑出版。所有 ASCO 指南在出版前最终由专家小组和 ASCO 循证医学委员会审查和批准。该项目的所有管理资金均由 ASCO 提供。
这些建议是通过系统评价制定的（检索 PUBMED 数据库至 年 10 月 15 日，随后更新以包括截至 年 3 月末的相关论文 [参见数据补充 5，仅在线：文献检索策略]）有或没有荟萃分析的系统评价、随机临床试验、其他相关研究设计和临床经验。根据以下标准选择文章纳入证据的系统评价：
人群：转移性 ccRCC 患者
干预措施：减瘤性肾切除术（CN）、一线治疗、二线治疗、针对转移性疾病的治疗、针对特殊人群（骨转移、脑转移和肉瘤样特征）的治疗。
比较：放疗或放疗加免疫疗法与 CN、手术或 Nivo 加 Ipi 或 pembrolizumab 加 axitinib 或 avelumab 加 axitinib 或 atezolizumab 加贝伐珠单抗或 nivolumab 加卡博替尼或帕唑帕尼或舒尼替尼或卡博替尼或替西罗莫司或高剂量白细胞介素 2（IL- 2) 或主动监测与一线治疗方案比较，卡博替尼与依维莫司或纳武单抗与依维莫司或阿西替尼与索拉非尼或 Nivo 加 Ipi 或乐伐替尼加依维莫司与它们自己或二线治疗、手术摘除或热疗法的另一种选择进行比较用于转移灶靶向治疗的消融（射频、微波和冷冻消融）或立体定向消融放疗；针对特殊人群，
感兴趣的结果是总生存期 (OS)、无进展生存期 (PFS)、生活质量 (QoL) 和 3-5 级不良反应。
完全发表或最近的会议报告的英文报告，这些报告包含或不包含荟萃分析、单独的荟萃分析、随机临床试验或其他相关研究设计的严格进行的系统评价。
如果文章是 (1) 会议摘要随后未在同行评审的期刊上发表；（二）社论、评论、信件、新闻报道、病例报告、叙述性评论；(3) 以非英语语言出版。指南建议的制定部分使用了Guidelines Into Decision Support方法和随附的 BRIDGE-Wiz 软件。4此外，还进行了指南的可实施性审查。在可实施性审查的基础上，对草案进行了修改，明确了临床实践的推荐措施。每项建议都提供了针对建议类型和强度、证据和潜在偏倚的评级。
ASCO 专家小组和指南工作人员将与联合主席合作，及时了解指南的任何实质性更新。在对新兴文献进行正式审查的基础上，ASCO 将确定是否需要更新。ASCO 指南方法手册（可在/guideline-methodology获取）提供了有关指南更新过程的更多信息。这是截至发布日期的最新信息。
指南免责声明
此处发布的临床实践指南和其他指南由美国临床肿瘤学会 (ASCO) 提供，以协助提供者进行临床决策。不应将此处的信息视为完整或准确的信息，也不应将其视为包括所有适当的治疗或护理方法或作为护理标准的声明。随着科学知识的快速发展，在信息开发和发布或阅读之间可能会出现新的证据。这些信息不会持续更新，可能不会反映最新的证据。这些信息仅涉及其中具体确定的主题，不适用于其他干预措施、疾病或疾病阶段。此信息不强制执行任何特定的医疗护理过程。此外，该信息无意替代治疗提供者的独立专业判断，因为该信息未考虑患者之间的个体差异。建议指定建议反映给定行动方案的净效果的置信度。使用“必须”、“绝不能”、“应该”和“不应该”等词语表示对大多数或许多患者建议或不建议采取某种行动，但主治医师有自由选择的余地在个别情况下选择其他行动方案。在所有情况下，治疗提供者应根据治疗个体患者的情况考虑选择的行动方案。使用这些信息是自愿的。ASCO 不认可用于诊断、治疗、监测、管理或缓解健康状况的第三方药物、设备、服务或疗法。品牌或商号的任何使用仅用于识别目的。ASCO 在“原样”的基础上提供此信息，对这些信息不作任何明示或暗示的保证。ASCO 明确否认对特定用途或目的的适销性或适用性的任何保证。ASCO 对因使用此信息而引起或与之相关的任何人身伤害或财产损失，或任何错误或遗漏不承担任何责任。ASCO 在“原样”的基础上提供此信息，对这些信息不作任何明示或暗示的保证。ASCO 明确否认对特定用途或目的的适销性或适用性的任何保证。ASCO 对因使用此信息而引起或与之相关的任何人身伤害或财产损失，或任何错误或遗漏不承担任何责任。ASCO 在“原样”的基础上提供此信息，对这些信息不作任何明示或暗示的保证。ASCO 明确否认对特定用途或目的的适销性或适用性的任何保证。ASCO 对因使用此信息而引起或与之相关的任何人身伤害或财产损失，或任何错误或遗漏不承担任何责任。
指南和利益冲突
专家小组是根据 ASCO 的临床实践指南利益冲突政策实施（“政策”，位于/guideline-methodology). 专家小组的所有成员都填写了 ASCO 的披露表，该表要求披露财务和其他利益，包括与商业实体的关系，这些实体很可能因指南的颁布而受到直接监管或商业影响。披露类别包括就业；领导; 股票或其他所有权；酬金、咨询或咨询角色；议长局；研究经费；专利、特许权使用费、其他知识产权；专家证词；旅行、住宿、费用；和其他关系。根据该政策，专家组的大多数成员没有披露任何构成政策冲突的关系。
结果
五十四篇论文5 - 25 , 26 - 45 , 46 - 59包括一项临床实践指南，5三项系统评价，6 - 8 46 项随机试验9 - 28 , 30 - 45 , 46 - 59和一项回顾性评价29被保留并形成本指南的证据主体。三篇论文，包括一篇临床实践指南5和两项试验9、10与其他治疗相比，报告了 CN；20 篇论文，包括两篇系统评价6、7和18试验、11-28、57-59报告了一线全身治疗与其他治疗的比较（CheckMate 214试验在三篇论文、 13、14、56 KEYNOTE中报告426 试验在三篇论文 16、57、59 中进行了报道，而IMmotion151试验在两篇论文17、58中进行了报道）；21 篇论文，包括一篇系统评价，7 篇和 20 篇试验，30 篇- 49 份报告了与其他治疗相比的二线或更有效的全身治疗（METEOR 试验在两篇论文33 , 34以及 AXIS 试验31 , 44中进行了报告）；三篇论文，包括一篇系统评价8和两项试验，50 , 51报告了针对转移的治疗；两项试验52、53报告了针对骨转移的治疗；一项试验54报告了针对脑转移的治疗；一项试验55报告了针对肉瘤样的治疗。三项试验 (CheckMate 214 13 , 14[一线全身治疗与其他选择和针对肉瘤的治疗选择相比]、CheckMate 025 30 [二线全身治疗与其他治疗选择和针对骨转移的治疗选择比较]，以及METEOR 33、34 [二线全身治疗与其他治疗方案和针对骨转移的治疗方案进行比较]) 为不止一项感兴趣的比较提供了结果数据。
所包含证据的质量通过实践指南的AGREE2 60工具进行评估，系统评价通过 AMSTAR 2 61进行评估，临床试验和回顾性审查中报告的结果证据的确定性使用建议分级、评估、开发和评估 (GRADE) 仪器使用 MAGICapp 软件。62总体而言，纳入的证据质量很高（回顾性审查的结果除外，由于非随机设计，根据 GRADE 评级为低）。证据质量评估的全部细节可以在数据补充 2：研究质量评估中找到。
建议
临床问题 1
如何定义转移性透明细胞肾细胞癌以及如何诊断？
建议 1.1。
转移性 ccRCC 的诊断理想情况下应包括将原发疾病部位外获得的组织与原发组织学进行比较。组织学评估应包括 ccRCC 的常见标志物，包括配对盒基因 8 (PAX8) 和碳酸酐酶 IX (CAIX；类型：循证，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强)。
建议 1.2。
转移性 ccRCC 的放射学诊断可应用于选定的情况，例如已经确定肾细胞癌的先前诊断的设置，当转移组织不易通过活检获得时，或者当 RECIST 1.1 可测量疾病明显时，尤其是在初始诊断的年份（类型：基于共识，利大于弊；证据质量：低；推荐强度：弱）。
文献回顾与分析。
ccRCC 有望成为转移环境中的主要亚型。63转移性 ccRCC 的诊断定义理想地是通过比较转移性和原发性肾肿瘤的病理特征，并注意转移性肿瘤可能起源于原发性肿瘤的一个区域，该区域未取样进行组织病理学评估。64在原发肿瘤的诊断材料可能不可用的情况下，转移性 ccRCC 的明确诊断需要严格的形态学评估和免疫组织化学或分子检测等辅助研究的帮助。65 , 66转移样本中存在非透明细胞特征（嗜酸性细胞质，或横纹肌样或肉瘤样形态）使得确定透明细胞起源于肾脏变得困难，但在大多数情况下可以通过辅助研究解决。PAX8 表达将支持肾脏起源，67而弥漫性 CAIX 表达将支持来自 ccRCC 的起源。68
临床解释。
对原发肿瘤区域外获得的细胞进行组织分析，满足这些与原发肿瘤细胞相关或具有 PAX8 和/或 CAIX 表达的标准，为诊断转移性疾病设定了具有高水平证据的标准。
在实践中，转移性疾病有时仅根据放射学检查结果来宣布。在确诊原发性 ccRCC 的情况下，任何成像方式的广泛病变，特别是较高阶段的病变，都可以解释为 IV 期。通常，应对使用 RECIST 1.1 标准可测量的病变进行评估69并报告。在将这一发现作为确定转移性疾病的标准之前，通常应对非目标病变（例如胸膜或腹膜液）进行取样并确认其含有恶性细胞。值得注意的是，转移发现的时间关联也是一个需要考虑的重要因素。国际转移性 RCC 数据库联盟 (IMDC) 模型应用转移发现的证据，提示从初始诊断起不到一年的干预作为主要风险标准。70因此，在确定转移性 ccRCC 的治疗计划时，应仔细考虑对转移性标准的审查。
临床问题 2
细胞减灭性肾切除术在转移性透明细胞肾细胞癌中的作用是什么？
建议 2.1。
可以为转移性 ccRCC 的特定患者（参见实用信息）提供 CN（类型：循证，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。
实用信息：选择的患者包括那些具有最佳 IMDC 风险因素的患者，他们可以在手术时去除大部分肿瘤负荷。
文献回顾与分析。
2001 年的两项前瞻性随机合作组试验显示， CN 后用干扰素 α (IFN-α) 进行全身细胞因子治疗比单纯手术可提供生存获益。71、72 综合和长期分析继续支持CN + IFN -α 与单独手术相比。73、74回顾性和国家癌症数据库 (NCDB) 研究发现，在血管内皮生长因子 (VEGF) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 时代，CN 加全身治疗对 OS 有益。75 , 76 CN 加全身靶向治疗也显示出与单独手术相比在荟萃分析中总体死亡率获益。77
然而，CARMENA 试验是一项前瞻性、随机、III 期非劣效性研究，比较 CN 继以舒尼替尼与单独使用舒尼替尼，结果发现单独使用舒尼替尼组的中位 OS 更长（18.4 个月，95% CI，14.7 至 23.0对13.9个月，95% CI，11.8 至 18.3）和中位 PFS（8.3 个月，95% CI，6.2 至 9.9 vs 7.2 个月，95% CI，6.7 至 8.5）。9对这项研究的批评包括它的功效不足，仅招募了计划的 576 名受试者中的 450 名，并且在 79 个中心的八年时间里缓慢积累。还有许多患者具有 IMDC 低风险特征和高疾病负担。
CARMENA 的事后分析着眼于仅分配给舒尼替尼并接受二次肾切除术的患者的 OS，这很有趣。78舒尼替尼单独治疗组 (n = 224) 中共有 40 名 (18%) 患者接受了继发性 CN，在这 40 名患者中，31% 的患者在手术后恢复了舒尼替尼治疗。继发性 CN 患者的 OS（中位数 48.5 个月）显着长于无后续 CN 的患者（中位数 15.7 个月，风险比 [HR] = 0.34；95% CI，0.22 至 0.54）。
同样，SURTIME 比较了接受舒尼替尼治疗的同步转移性肾细胞癌 (mRCC) 患者的即刻与延迟 CN。10 名参与者以 1:1 的比例随机分配至立即接受 CN，随后接受舒尼替尼与舒尼替尼×3 个周期，随后接受 CN，随后接受舒尼替尼。PFS 是最初的主要终点，目标应计 458 名患者。然而，由于 3 年后的应计情况不佳，独立数据监测委员会批准将意向治疗 (ITT) 28 周无进展率作为主要终点，并将应计目标减少至 98 名患者。OS、不良事件 (AE) 和术后进展仍然是次要终点。两组之间的 PFS 无显着差异（HR = 0.88；95% CI，0.56 至 1.37；P= .57)，而延迟 CN 显示 OS 有所改善（HR = 0.57；95% CI，0.34 至 0.95；P = .03）。
SURTIME 还证明了 CN 在全身 TKI 治疗后的可行性。在接受 CN 的患者中，即刻组和延期组（根据方案）的 79 例与手术（所有级别）相关的 AE 分别发生在 52% 和 53% 的患者中（发生率差异 0.77；95% CI，20.4 至 21.8）。作者得出结论，CN 可能是一种病态手术，但新辅助 TKI 并未增加手术风险。
自 CARMENA 和 SURTIME 完成后，基于检查点抑制剂的治疗已成为 mRCC 的一线治疗选择。最近发表了一项 NCDB 对 391 名诊断为透明细胞 mRCC 的手术候选人的分析，这些候选人接受了有或没有 CN 的免疫治疗，没有其他全身治疗。80主要结果是根据接受 CN（CN 加免疫疗法与单独免疫疗法）分层的 OS。次要结果包括按 CN 发生时间分层的 OS、病理结果和围手术期结果。在 391 名患者中，221 名 (56.5%) 接受了 CN 联合免疫治疗，170 名 (43.5%) 仅接受了免疫治疗。CN 加免疫疗法比单独免疫疗法具有更长的 OS（HR = 0.23；95% CI，0.15 至 0.3；对数秩：P < .001）。
临床解释。
CN 仍然是选定的同时性 mRCC 患者的治疗选择。81 , 82它也可以作为缓解血尿或疼痛的一种选择。83对于具有一种 IMDC 风险因素（中等风险疾病）的患者，应考虑 CN。84虽然缺乏 CN 的明确预后系统，但 CN 的最佳候选者的大部分肿瘤负荷在肾脏内，具有良好的 ECOG 体能状态，并且没有脑、骨或肝转移。85IMDC 低风险患者可能从立即全身治疗中获益更多，尽管延迟 CN 可以考虑对全身治疗有良好反应。与许多复杂手术一样，作为多学科会诊的一部分，CN 最好由高容量中心的高容量外科医生执行。86、87应鼓励参加 CN 临床试验。88
临床问题 3
转移性透明细胞肾细胞癌一线全身治疗的首选方案是什么？
建议 3.1。
可能会为某些转移性 ccRCC 患者（见实用信息）提供初始主动监测策略（类型：循证，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。
实用信息：选择的患者包括 IMDC 有利和中等风险的患者、疾病相关症状有限或无疾病相关症状、组织学特征良好、肾切除术和转移发展之间的间隔时间长或转移性疾病负担有限的患者。
文献回顾与分析。
在一项对 48 名初治、无症状转移性 RCC 患者进行主动监测的前瞻性 II 期试验中，主要终点是开始全身治疗的时间，监测到开始全身治疗的中位时间为 14.9 个月（95% CI , 10.6 至 25.0)，具有更多的 IMDC 风险因素和更多的转移部位，与更短的监测时间相关。89 , 9048 名患者中有 7 名在监测期间接受了针对转移的手术或放疗。使用加拿大肾脏癌信息系统 (CKCis) 的第二项回顾性分析将主动监测（队列 A）定义为患者（1）在诊断为 mRCC 后 ≥ 6 个月开始全身治疗（队列 A1），或 (2) 从未接受全身治疗OS ≥ 1 年的 mRCC（队列 A2）；诊断为 mRCC 后 6 个月内接受全身治疗的患者被定义为立即接受全身治疗（队列 B）。90队列 A 的 5 年 OS 概率显着高于队列 B（70% 对33.6 %；P < .0001）。调整 IMDC 风险标准和年龄后，两种 OS（HR = 0.58；95% CI，0.47 至 0.70；P < .0001）和 TTF（HR = 0.72；95% CI，0.60 至 0.85；P = .0002）在队列 A1 中比队列 B 更大。对于队列 A1，主动监测的中位时间为 14.2 个月（范围， 6-71 个月）。
临床解释。
精心挑选的一部分 mRCC 患者的病程可能较为缓慢，因此可以考虑采用初始主动监测策略。IMDC 风险评分较低、转移部位数量有限、从肾切除术到发生转移性疾病的间隔时间长以及疾病体积小的患者可能更适合这种方法。对于特定的监测患者，可以考虑针对转移的治疗。通过定期连续成像（包括骨骼和中枢神经系统成像）密切监测疾病进展对于这种方法至关重要。应与患者讨论保持 QoL 和延迟或避免治疗相关副作用与疾病进展可能性的好处，以将他们的偏好纳入决策过程。
建议 3.2。
所有需要一线全身治疗的转移性 ccRCC 患者都应进行风险分层，分为 IMDC 有利 (0)、中间 (1-2) 和较差 (3+) 风险组。3中危或低危疾病患者应接受两种免疫检查点抑制剂（ICI；即易普利姆玛和纳武单抗）的联合治疗，或一种 ICI 与血管内皮生长因子受体（VEGFR TKI；类型：循证，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。
文献回顾与分析。
转移性 ccRCC 一线治疗的重大进展最初是随着 VEGF 靶向治疗的发展而出现的。 年，抗 VEGF 抗体贝伐珠单抗与安慰剂在进行性转移性 ccRCC 患者和既往 IL-2 治疗（或 IL-2 禁忌症）患者中的随机试验表明，接受贝伐珠单抗的患者进展时间显着延长与安慰剂相比，预示着范式转变为对晚期 RCC 患者使用 VEGF 靶向治疗。91使用 VEGFR TKI 舒尼替尼的后续研究表明，与 IFN-α 相比，反应和生存结果有所改善，VEGFR TKI 帕唑帕尼的结果相似，从而为晚期 ccRCC 患者制定了新的护理标准。22, 92除了 VEGF TKI 之外，替西罗莫司（一种哺乳动物雷帕霉素激酶靶点抑制剂）在预后不良的转移性 RCC 患者中表现出与 IFN-α 相比的 OS 改善。28在 A031203 试验中，MET、AXL 和 VEGFR2 的口服抑制剂卡博替尼与舒尼替尼相比显示中位 PFS 有所改善（8.6 个月，95% CI，6.8 至 14.0 对 5.3 个月，95% CI，3.0 至8.2）卡博替尼与舒尼替尼（HR = 0.48；95% CI，0.31 至 0.74；双侧P = .0008）在先前未治疗的晚期 RCC（根据 IMDC 标准为中等或低风险）患者中的比较。93最近，使用舒尼替尼作为事实上的比较组的 III 期随机试验已经产生了一种新的护理标准，将 ICIs 纳入晚期 RCC 患者的治疗中。
CheckMate 214：Nivo 加 Ipi 对比舒尼替尼。
CheckMate 214 是一项关键的 III 期试验，旨在研究双 ICI 疗法与纳武单抗（一种抗程序性死亡 1 (PD-1) 药物）联合易普利姆玛（一种抗细胞毒性 T 细胞淋巴细胞 4 (CTLA-4) ) 以前未经治疗的晚期肾细胞癌患者的药物。在这项研究中，共有 1,096 名患者被随机分配为 1:1 接受纳武单抗加易普利姆玛（Nivo 加 Ipi）或舒尼替尼。Nivolumab 3 mg/kg 和 ipilimumab 1 mg/kg 每 3 周一次静脉内给药，共四个周期，随后每 2 周一次 nivolumab 3 mg/kg。舒尼替尼每天口服一次 50 mg，每 6 周为一个周期，服用 4 周，停药 2 周。主要终点是 IMDC 中危和低危人群的 OS、PFS 和客观缓解率 (ORR)，次要终点是 OS、PFS、ITT 人群中的 ORR 和安全性。在中危/低危患者的主要疗效人群中至少进行了 42 个月的研究随访，Nivo 联合 Ipi 提高了 OS 概率（52%v 39%；HR = 0.66；95% 置信区间，0.55 至 0.80；与舒尼替尼相比，P < .0001）和 PFS 概率（33%对16%；HR = 0.75；95% CI，0.62 至 0.90；P < .0015）。13此外，与舒尼替尼相比，Nivo + Ipi 的ORR（42%对26%；P < .0001）和完全缓解 (CR) 率（10.1%对1.4%）更高。在有利风险患者中，两个队列均未达到中位 OS，并且两组的 OS 概率相当（Nivo 联合 Ipi 组为 70%，舒尼替尼组为 73% [HR = 1.19；95% CI，0.77 至 1.85；P> .05；未报告；无]）。在有利风险患者中，舒尼替尼组的 ORR 更高（54% vs 29%；P < .0001），但 Nivo 加 Ipi 组达到 CR 的患者比例更高（12.8% vs 5.6%；P = NR）。与舒尼替尼组相比，Nivo + Ipi 组的 42 个月 PFS 更高（32%对20%）。在接受 Nivo 加 Ipi 和舒尼替尼治疗的患者中，分别有 47.3% 和 64.1% 的患者出现 3 级或更高级别的 AE。94与舒尼替尼相比，纳武单抗联合易普利姆玛与更少的患者报告症状和更好的健康相关生活质量 (HRQoL) 相关。14
年关于 5 年生存率的摘要报告继续支持 Nivo 加 Ipi 的 OS（HR = 0.46；95% CI，0.29 至 0.71；P = .0004）和 PFS（HR = 0.50；95% CI，0.32 至0.80） ；P = .0036）。Nivo-ipi 的 ORR 更高（61% vs 23%；P < .0001），Nivo-ipi 的中位反应持续时间更长（NR vs 25 个月），更多的患者有 CRs（23% vs Nivo-ipi ） 6%)。56 Nivo-ipi 优于舒尼替尼，不受程序性死亡配体 1 (PD-L1) 表达的影响，Nivo 加 Ipi 对程序性死亡配体 1 (PD-L1) 患者的 OS、PFS 和 ORR 益处更大≥ 1%。两组均未报告安全数据发生变化。
JAVELIN Renal 101：Avelumab 加阿昔替尼对比舒尼替尼。
III 期 JAVELIN Renal 101 试验招募了 886 名初治转移性 ccRCC 患者，并以 1:1 的比例将他们随机分配至 avelumab 10 mg 静脉注射一次，每 2 周/kg 加阿西替尼 5 mg 口服每天两次或舒尼替尼 50 mg 每天一次，持续 4 周每 6 周休息 2 周。15、95、96两个独立的主要终点是 PD-L1 阳性 (PD-L1+) 肿瘤患者的PFS和OS。关键次要终点是总体人群的 OS 和 PFS。在 560 名 PD-L1 阳性肿瘤患者 (63.2%) 中，avelumab 加阿西替尼的中位 PFS 为 13.8 个月，而舒尼替尼为 7.2 个月（疾病进展或死亡的 HR = 0.61；95% CI，0.47 至 0.79 ; P< .001); 在总体人群中，中位 PFS 为 13.8 个月，相比之下为 8.4 个月（HR = 0.69；95% CI，0.56 至 0.84；P<.001）。在 PD-L1 阳性肿瘤患者中，avelumab 加阿西替尼的 ORR 为 55.2%，舒尼替尼为 25.5%；两组的中位 OS 随访时间分别为 11.6 个月和 10.7 个月，分别有 37 名患者和 44 名患者死亡。在接受阿西替尼联合治疗的患者中，42.2% 的阿西替尼剂量至少减少了一次，10.8% 的阿西替尼剂量至少增加了一次。在接受舒尼替尼治疗的患者中，42.6% 的患者至少减少了一次剂量。治疗期间 3 级或更高级别的 AEs 在 avelumab 加阿西替尼组中发生率为 71.2%，在舒尼替尼组中发生率为 71.5%。治疗期间发生的 AE 导致 7.6% 接受联合治疗的患者停用 avelumab 和阿西替尼，并导致 13.4% 接受舒尼替尼治疗的患者停用舒尼替尼。分层分析表明，与舒尼替尼相比，avelumab 和阿西替尼在 IMDC 风险人群的各个阶层中具有相对一致的益处。OS 数据待定，最新的试验结果报告表明分层 HR = 0.78；95% 可信区间；51.9 至 78.3。97
CLEAR 试验：仑伐替尼加帕博利珠单抗或依维莫司与舒尼替尼。
CLEAR III 期试验分配了 1,069 名初治转移性 RCC 患者，分别接受乐伐替尼（20 mg 口服每天一次）加派姆单抗（200 mg 静脉注射，每 3 周一次）、乐伐替尼（18 mg 口服每天一次）加依维莫司（5 mg 口服每天一次）或舒尼替尼（每天口服一次 50 毫克，每 6 周一个周期服用 4 周，停药 2 周），比例为 1:1:1。11主要终点是 PFS，与舒尼替尼相比，乐伐替尼加帕博利珠单抗改善了 PFS（中位数，23.9 个月对9.2 个月；疾病进展或死亡的 HR = 0.39；95% CI，0.32 至 0.49；P<.001）。与舒尼替尼相比，乐伐替尼联合帕博利珠单抗也显着改善了 OS（HR = 0.66；95% CI，0.49 至 0.88）。乐伐替尼加帕博利珠单抗组 79.2% 的患者、乐伐替尼加依维莫司组 66.1% 的患者和舒尼替尼组 70.4% 的患者在 24 个月时仍存活。乐伐替尼加帕博利珠单抗组确认客观反应的患者百分比为 71.0%，乐伐替尼加依维莫司组为 53.5%，舒尼替尼组为 36.1%。乐伐替尼加帕博利珠单抗组 CR 患者的百分比为 16.1%，乐伐替尼加依维莫司组为 9.8%，舒尼替尼组为 4.2%。在 83 名接受仑伐替尼加帕博利珠单抗治疗的患者中，82.4% 的患者发生了 3 级或更高级别的任何原因的 AE。接受乐伐替尼加依维莫司的患者中有 1%，接受舒尼替尼的患者中有 71.8%。在乐伐替尼加帕博利珠单抗组中，任何级别的 AE 导致 25.6% 的乐伐替尼停药、28.7% 的帕博利珠单抗停药和 13.4% 的两种药物停药。68.8% 接受乐伐替尼联合派姆单抗治疗的患者因治疗相关 AE 需要减少剂量，而接受舒尼替尼治疗的患者为 50.3%。
KEYNOTE-426：派姆单抗加阿西替尼对比舒尼替尼。
在 III 期 KEYNOTE-426 试验中，861 名既往未治疗的晚期 RCC 患者被随机分配 1:1 接受派姆单抗（200 毫克，每 3 周静脉注射一次）加阿西替尼（5 毫克，每天口服两次）或舒尼替尼（50 毫克每天口服一次，每 6 周为一个周期，连续 4 周停 2 周）。主要终点是 ITT 人群中的 OS 和 PFS。中位随访 30.6 个月后，帕博利珠单抗联合阿西替尼在 OS（中位未达到vs 35.7 个月；HR = 0.68）和 PFS（15.4 vs 11.1 个月；HR = 0.71）方面均显示出优于舒尼替尼单药治疗的持续临床获益。接受派姆单抗加阿昔替尼治疗的患者具有更高的 ORR（60%对40%）和 CR（9%对3%），与舒尼替尼单一疗法相比。在帕博利珠单抗联合阿昔替尼组中，原发性进展性疾病患者比例较低（11%对17%）。派姆单抗加阿西替尼组的 24 个月 PFS 更高（34.3%对22.7%）。28% 接受帕博利珠单抗加阿西替尼治疗的患者和 16% 接受舒尼替尼单药治疗的患者发生严重的治疗相关 AE。在派姆单抗加阿西替尼组中，治疗相关的 AE 分别导致 44% 和 21% 的派姆单抗治疗中断或停用，分别导致 62% 和 20% 的阿西替尼治疗中断或停用，7% 的患者停用这两种药物. 治疗相关的 AE 导致 44% 的舒尼替尼治疗患者中断，12% 的患者停药。59在 KEYNOTE-426 研究的 HRQoL 分析中，与舒尼替尼相比，接受帕博利珠单抗加阿西替尼的患者在 30 周内的 HRQoL 相似。
中位随访 42.8 个月后的 年摘要报告结果显示，帕博利珠单抗加阿西替尼的中位 OS 为 45.7 个月（95% CI，43.6 至未达到），而舒尼替尼为 40.1 个月（95% CI，34.3 至 44.2； HR = 0.73；95% CI，0.60 至 0.88；P < .001），派姆单抗联合阿昔替尼组的中位 PFS 为 15.7 个月（95% CI，13.6 至 20.2），而舒尼替尼组为 11.1 个月（95% CI，8.9 至 12.5） ；HR = 0.68；95% CI，0.58 至 0.80；P < .0001）。57
CheckMate 9ER：Nivolumab 加卡博替尼对比舒尼替尼。
在 CheckMate 9ER III 期随机、开放标签试验中，既往未经治疗的晚期 ccRCC 患者被随机分配接受纳武单抗（240 毫克，每 2 周一次）加卡博替尼（40 毫克，每天一次）或舒尼替尼（50 毫克，每天一次）每个 6 周周期中休息 2 周，休息 4 周）。12主要终点是盲法独立中央审查的 PFS。次要终点包括 OS、客观反应和安全性。与健康相关的 QoL 是一个探索性终点。651 名患者被分配接受纳武单抗加卡博替尼（323 名患者）或舒尼替尼（328 名患者）。在 OS 的中位随访 18.1 个月时，纳武单抗加卡博替尼的中位 PFS 为 16.6 个月（95% CI，12.5 至 24.9），而舒尼替尼的中位 PFS 为 8.3 个月（95% CI，7.0 至 9.7）（疾病进展的 HR）或死亡 = 0.51；95% CI，0.41 至 0.64；P < .001）。12 个月时 OS 的概率在纳武单抗联合卡博替尼组中为 85.7%（95% CI，81.3 至 89.1），在舒尼替尼组中为 75.6%（95% CI，70.5 至 80.0）（死亡 HR = 0.60；98.89% CI，0.40 至 80.0） 0.89；磷=.001）。55.7% 接受纳武利尤单抗加卡博替尼的患者和 27.1% 接受舒尼替尼的患者出现客观反应 ( P < .001)。320 名接受纳武单抗加卡博替尼的患者中有 75.3% 发生了 3 级或更高级别任何原因的 AE，接受舒尼替尼的 320 名患者中有 70.6% 发生了 AE。在所有接受治疗的患者中，56.3% 的患者减少了卡博替尼的剂量，51.6% 的患者减少了舒尼替尼的剂量。任何原因的 AE 导致 19.7% 的接受纳武单抗加卡博替尼治疗的患者（仅纳武单抗、仅卡博替尼和两种药物分别在 6.6%、7.5% 和 5.6% 的患者中）和 16.9% 的患者停止治疗接受舒尼替尼治疗的患者。与舒尼替尼相比，纳武单抗加卡博替尼的 HRQoL 更好。12
临床解释。
对于适合接受 ICI 治疗的 IMDC 中危或低危疾病患者，一线全身治疗应采用包括 ICI 在内的联合方案。有五种批准的联合方案（Nivo 加 Ipi、pembrolizumab 加阿西替尼、nivolumab 加卡博替尼、avelumab 加阿西替尼和 pembrolizumab 加乐伐替尼），在没有这些方案的预测性生物标志物或前瞻性比较数据的情况下，治疗选择应基于效果、合并症、提供者经验和自付费用。推荐的方法是与患者进行详细讨论并共同做出决定。尽管在几项研究中评估了 QoL，
建议 3.3。
需要全身治疗的低风险疾病患者可以接受 ICI 联合 VEGFR TKI（类型：循证，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。
文献回顾与分析。
请参阅建议 3.2 的文献综述。
临床解释。
在用于 mRCC 一线治疗的五种获批组合中（见第 3.2 节），CheckMate 214 的设计具有 IMDC 中危和低危患者的 ORR、PFS 和 OS 的共同主要终点。该试验的次要终点包括意向治疗人群中的 ORR、PFS 和 OS，其中包括 IMDC 有利风险患者。该研究的 42 个月随访结果报告称，两组均未达到中位 OS（Nivo 加 Ipi v舒尼替尼），在有利风险患者的探索性疗效人群中，死亡的 HR 为 1.19（95% CI，0.77 至 1.85）。因此，ipilimumab 和 nivolumab 组合目前被批准用于 IMDC 中危和低危患者，ICI 联合 VEGFR TKI 联合方案被推荐用于 IMDC 有利风险 mRCC 患者，除了中危和低危组。
建议 3.4。
选择在一线环境中接受全身治疗的转移性 ccRCC 患者，包括那些患有有利风险疾病或某些并存医学问题的患者，可以使用 VEGFR TKI 或 ICI 进行单一治疗（类型：循证，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。
文献回顾与分析。
先前使用 VEGFR TKI 舒尼替尼的研究表明，与 IFN-α 相比，反应和生存结果有所改善，在晚期 ccRCC 患者中观察到与 VEGFR TKI 帕唑帕尼相似的结果。22 , 92
在 A031203 CABOSUN 试验中，卡博替尼是一种 MET、AXL 和 VEGFR2 的口服抑制剂，与舒尼替尼相比，中位 PFS 有所改善（8.6 个月 [95% CI，6.8 至 14.0] 对比 5.3 个月 [95% CI，3.0 至14.0 ] 8.2]）卡博替尼 (n = 79) 对比舒尼替尼 (n = 78；HR = 0.48；95% CI，0.31 至 0.74；双侧P = .0008) 在先前未治疗的晚期 RCC 患者中（中等或低风险IMDC 标准）。93
II 期 KEYNOTE-427 研究98评估了单药 pembrolizumab 在初治晚期 ccRCC（队列 A）和晚期非 ccRCC（队列 B）患者中的疗效和安全性。在队列 A (n = 110) 中，ORR 为 36.4%，有 4 个 (3.6%) CR 和 36 个 (32.7%) 部分反应；疾病控制率为 58.2%（95% CI，48.4 至 67.5）。大多数患者 (68.2%) 的目标病灶有所减少，其中 30.9% 的患者减少了 ≥ 60%。中位反应持续时间为 18.9（范围，2.3-37.61）个月；64.1% 的响应者有 ≥ 12 个月的响应 (Kaplan-Meier)。中位 PFS 为 7.1 个月（95% CI，5.6 至 11.0）。未达到中位 OS；12 个月和 24 个月的 OS 率分别为 88.2% 和 70.8%。在所有 IMDC 类别中都观察到了持久的反应。30.0% 的患者报告了 3-5 级治疗相关 AE，其中结肠炎和腹泻最常见。
临床解释。
尽管包括 ICIs 在内的联合治疗是首选的管理策略，但在特定患者中可以考虑使用 VEGFR TKI 单一疗法20或 ICI 单一疗法（例如 pembrolizumab 98） 。风险人群和/或并存的医疗问题可能会妨碍使用 ICI 或 VEGFR TKI。
建议 3.5。
在转移性 ccRCC 患者的一线全身治疗环境中，可考虑使用高剂量 (HD) IL2（参见实用信息）。尝试制定预测最有可能从 HD-IL2 中获益的患者的标准未获成功（类型：循证；利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：弱）。
实用信息：必须权衡该方案的显着毒性与已在很大程度上取代该疗法的新型免疫疗法的关系。专家小组无法根据现有数据确定应优先接受该治疗的患者群体。专家小组确实同意 HD-IL-2 应该在经验丰富的大容量中心进行管理，并且首选参加临床试验。
文献回顾与分析。
HD-IL2 可以在一小部分患者中实现长期缓解，但与显着毒性相关。试图描述最有益的肿瘤和患者特征的尝试都没有成功。99
选择试验旨在前瞻性验证转移性 RCC 患者对 HD-IL2 反应的预测性生物标志物。99在 120 名符合条件的患者中，ORR 为 25%（95% CI，17.5 至 33.7，P = .0014；3 名 CR，27 名部分反应），13 名患者 (11%) 在 3 年时维持 PFS，中位 OS 为42.8 个月。尽管在一部分患者中观察到持久缓解和延长的生存期，但综合选择模型（例如，透明细胞组织学亚分类和 CAIX 免疫组织化学染色）无法改进选择标准。
临床解释。
HD-IL2 可以在一小部分患者中实现持久缓解和延长生存期，但与大量毒性相关。尝试使用选择标准来预测那些最有可能从 HD-IL2 中获益的患者未获成功。随着 ICIs 和 VEGFR TKIs 等更新的有效疗法的出现，HD-IL2 在晚期 RCC 患者管理中的作用有限。
文献回顾与分析。
系统评价确定了 18 篇论文11 - 28中报告的 17 项研究，报告了转移性 ccRCC 患者的一线全身治疗。一部分 mRCC 患者的病程可能较为缓慢，因此可以考虑采用初始主动监测策略。在一项对初治、无症状转移性 RCC 患者进行主动监测的前瞻性 II 期试验中，主要终点时间为开始全身治疗，监测到开始全身治疗的中位时间为 14.9 个月（95% CI， 10.6 至 25.0）具有更多的 IMDC 风险因素和更多的转移部位，与更短的监测时间相关。89 , 90 Major advances in the first-line management of metastatic ccRCC initially occurred with the development of VEGF-targeted therapy. In , a randomized trial of the anti-VEGF antibody, bevacizumab, versus placebo in patients with progressive metastatic ccRCC and previous therapy with IL-2 (or contraindications to IL-2) demonstrated a significant prolongation of time to progression in patients receiving bevacizumab compared with placebo and heralded the paradigm shift to the use of VEGF-targeted treatments for patients with advanced RCC.91 Subsequent studies using the VEGFR TKI sunitinib demonstrated improvement in response and survival outcomes compared with IFN-α, with similar outcomes seen with the VEGFR TKI pazopanib leading to a new standard of care for patients with advanced ccRCC.22, 92除了 VEGF TKI 之外，替西罗莫司是一种哺乳动物雷帕霉素激酶靶点抑制剂，与 IFN-α 相比，在预后不良的转移性 RCC 患者中表现出 OS 改善。28在 A031203 试验中，卡博替尼是一种 MET、AXL 和 VEGFR2 的口服抑制剂，与舒尼替尼（8.6 个月；95% CI，6.8 至 14.0）和 5.3 个月（95% CI，3.0 至 14.0）相比，中位 PFS 有所改善。 8.2) 卡博替尼对比舒尼替尼（HR = 0.48；95% CI，0.31 至 0.74；双侧P = .0008）在先前未治疗的晚期 RCC 患者（根据 IMDC 标准为中等或低风险）。93最近，使用舒尼替尼作为事实上的比较组的 III 期随机试验已经产生了一种新的护理标准，将 ICIs 纳入晚期 RCC 患者的治疗中。
CheckMate 214：Nivo 加 Ipi 对比舒尼替尼。
CheckMate 214 是一项关键的 III 期试验，旨在研究抗 PD-1（nivolumab）联合抗 CTLA-4（ipilimumab）双重 ICI 疗法在先前未治疗的晚期肾细胞癌患者中的作用。在这项研究中，共有 1,096 名患者被随机分配为 1:1 接受纳武单抗加易普利姆玛（Nivo 加 Ipi）或舒尼替尼。Nivolumab 3 mg/kg 和 ipilimumab 1 mg/kg 每 3 周一次静脉内给药，共四个周期，随后每 2 周一次 nivolumab 3 mg/kg。每天口服一次舒尼替尼 50 mg，在每个 6 周的周期中交替接受治疗 4 周和不治疗 2 周。主要终点是 IMDC 中危/低危人群的 OS、PFS 和 ORR，次要终点是 ITT 人群的 OS、PFS 和 ORR，以及治疗安全性。v 39%）和 PFS 概率（33% v 16%）与舒尼替尼相比。13此外，与舒尼替尼相比，Nivo 加 Ipi 的ORR（42%对26%）和 CR 率（10.1%对1.4%）更高。在有利风险患者中，两个队列均未达到中位 OS，并且两组的 OS 概率相当（Nivo + Ipi 为 70%，舒尼替尼为73%）。在有利风险的患者中，舒尼替尼的 ORR 更高（54% vs 29%），但 Nivo 加 Ipi 的患者达到 CR 的比例更高（12.8% vs 5.6%）。Nivo 加 Ipi 组的 42 个月 PFS 更高（32% v20%），与舒尼替尼组相比。在接受 Nivo 加 Ipi 和舒尼替尼治疗的患者中，分别有 47.3% 和 64.1% 的患者出现 3 级或更高级别的 AE。94
JAVELIN Renal 101：Avelumab 加阿昔替尼对比舒尼替尼。
The phase III JAVELIN Renal 101 trial enrolled 886 patients with treatment-naive metastatic ccRCC and randomly assigned them 1:1 to avelumab 10 mg intravenously once every 2 weeks/kg plus axitinib 5 mg orally twice daily or sunitinib 50 mg once daily for 4 weeks every 6 weeks.15,95,96 The two independent primary end points were PFS and OS among patients with PD-L1+ tumors. Key secondary end points were OS and PFS in the overall population. Among the 560 patients with PD-L1–positive tumors (63.2%), the median PFS was 13.8 months with avelumab plus axitinib, compared with 7.2 months with sunitinib (HR for disease progression or death = 0.61; 95% CI, 0.47 to 0.79; P< .001); 在总体人群中，中位 PFS 为 13.8 个月，相比之下为 8.4 个月（HR = 0.69；95% CI，0.56 至 0.84；P<.001）。在 PD-L1 阳性肿瘤患者中，avelumab 加阿西替尼的 ORR 为 55.2%，舒尼替尼为 25.5%；两组的中位 OS 随访时间分别为 11.6 个月和 10.7 个月，分别有 37 名患者和 44 名患者死亡。在接受阿西替尼联合治疗的患者中，42.2% 的阿西替尼剂量至少减少了一次，10.8% 的阿西替尼剂量至少增加了一次。在接受舒尼替尼治疗的患者中，42.6% 的患者至少减少了一次剂量。治疗期间 3 级或更高级别的 AEs 在 avelumab 加阿西替尼组中发生率为 71.2%，在舒尼替尼组中发生率为 71.5%。治疗期间发生的 AE 导致 7.6% 接受联合治疗的患者停用 avelumab 和阿西替尼，并导致 13.4% 接受舒尼替尼治疗的患者停用舒尼替尼。分层分析表明，与舒尼替尼相比，avelumab 和阿西替尼在 IMDC 风险人群的各个阶层中具有相对一致的益处。这些影响通常对 PFS 和 ORR 具有统计学显着性（IMDC 良好风险疾病患者的 PFS 除外），而仅对 IMDC 中度/不良和不良风险疾病患者的 OS 具有统计学意义。
CLEAR 试验：仑伐替尼加帕博利珠单抗或依维莫司与舒尼替尼。
CLEAR III 期试验将 1,069 名初治转移性 RCC 患者随机分配接受乐伐替尼（20 mg 口服每天一次）加派姆单抗（200 mg 静脉注射，每 3 周一次）、乐伐替尼（18 mg 口服每天一次）加依维莫司（5 mg每天口服一次）或舒尼替尼（50 mg 每天口服一次，交替接受治疗 4 周和不接受治疗 2 周），比例为 1:1:1。11主要终点是 PFS，与舒尼替尼相比，乐伐替尼加帕博利珠单抗达到了 PFS 并且更长（中位数，23.9对9.2 个月；疾病进展或死亡的 HR = 0.39；95% CI，0.32 至 0.49；P<.001）。与舒尼替尼相比，乐伐替尼加派姆单抗的 OS 也明显更长（HR = 0.66；95% CI，0.49 至 0.88）。乐伐替尼加帕博利珠单抗组 79.2% 的患者、乐伐替尼加依维莫司组 66.1% 的患者和舒尼替尼组 70.4% 的患者在 24 个月时仍存活。乐伐替尼加帕博利珠单抗组确认客观反应的患者百分比为 71.0%，乐伐替尼加依维莫司组为 53.5%，舒尼替尼组为 36.1%。乐伐替尼加帕博利珠单抗组 CR 患者的百分比为 16.1%，乐伐替尼加依维莫司组为 9.8%，舒尼替尼组为 4.2%。在 83 名接受仑伐替尼加帕博利珠单抗治疗的患者中，82.4% 的患者发生了 3 级或更高级别的任何原因的 AE。接受乐伐替尼加依维莫司的患者中有 1%，接受舒尼替尼的患者中有 71.8%。在乐伐替尼加帕博利珠单抗组中，任何级别的 AE 导致 25.6% 的乐伐替尼停药、28.7% 的帕博利珠单抗停药和 13.4% 的两种药物停药。68.8% 接受乐伐替尼联合派姆单抗治疗的患者因治疗相关 AE 需要减少剂量，而接受舒尼替尼治疗的患者为 50.3%。
KEYNOTE-426：派姆单抗加阿西替尼对比舒尼替尼。
在 III 期 KEYNOTE-426 试验中，861 名既往未治疗的晚期 RCC 患者被随机分配 1:1 接受派姆单抗（200 毫克，每 3 周静脉注射一次）加阿西替尼（5 毫克，每天口服两次）或舒尼替尼（50 毫克每天口服一次，每 6 周周期交替接受治疗 4 周和不治疗 2 周）。主要终点是 ITT 人群中的 OS 和 PFS。中位随访 30.6 个月后，帕博利珠单抗联合阿西替尼在 OS（HR = 0.68；中位未达到vs 35.7 个月）和 PFS（HR = 0.71；15.4 vs 11.1 个月）方面均显示出优于舒尼替尼单药治疗的持续临床获益。接受派姆单抗加阿昔替尼治疗的患者具有更高的 ORR（60%对40%）和 CR（9%对3%），与舒尼替尼单一疗法相比。在帕博利珠单抗联合阿昔替尼组中，原发性进展性疾病患者比例较低（11%对17%）。28% 接受帕博利珠单抗加阿西替尼治疗的患者和 16% 接受舒尼替尼单药治疗的患者发生严重的治疗相关 AE。派姆单抗加阿西替尼组的 24 个月 PFS 更高（34.3%对22.7%）。
尽管包括 ICIs 在内的联合治疗是首选的管理策略，但根据风险组和/或并存的医疗问题，可以考虑在特定患者中使用 VEGFR TKI 单一疗法，包括卡博替尼、帕唑帕尼、舒尼替尼和阿西替尼，或 ICI 单一疗法，如帕博利珠单抗这可能会妨碍使用 ICI 或 VEGFR TKI。
CheckMate 9ER：Nivolumab 加卡博替尼对比舒尼替尼。
在 CheckMate 9ER III 期随机、开放标签试验中，既往未经治疗的晚期 ccRCC 患者被随机分配接受纳武单抗（240 毫克，每 2 周一次）加卡博替尼（40 毫克，每天一次）或舒尼替尼（50 毫克，每天一次）每个 6 周周期中的 4 周）。12主要终点是盲法独立中央审查的 PFS。次要终点包括 OS、客观反应和安全性，HRQoL 是一个探索性终点。651 名患者被分配接受纳武单抗加卡博替尼（323 名患者）或舒尼替尼（328 名患者）。在 OS 的中位随访 18.1 个月时，纳武单抗加卡博替尼的中位 PFS 为 16.6 个月（95% CI，12.5 至 24.9），而舒尼替尼的中位 PFS 为 8.3 个月（95% CI，7.0 至 9.7）（疾病进展的 HR）或死亡 = 0.51；95% CI，0.41 至 0.64；P < .001）。12 个月时 OS 的概率在纳武单抗联合卡博替尼组中为 85.7%（95% CI，81.3 至 89.1），在舒尼替尼组中为 75.6%（95% CI，70.5 至 80.0）（死亡 HR = 0.60；98.89% CI，0.40 至 80.0） 0.89；磷=.001）。55.7% 接受纳武利尤单抗加卡博替尼的患者和 27.1% 接受舒尼替尼的患者出现客观反应 ( P < .001)。320 名接受纳武单抗加卡博替尼的患者中有 75.3% 发生了 3 级或更高级别任何原因的 AE，接受舒尼替尼的 320 名患者中有 70.6% 发生了 AE。与舒尼替尼相比，纳武单抗加卡博替尼的 HRQoL 更好。
临床解释。
一线全身治疗的首选管理包括联合使用两种 ICI 或一种 ICI 加一种 VEGFR TKI。五种已批准的联合方案（Nivo 加 Ipi、pembrolizumab 加 axitinib、nivolumab 加 cabozantinib、avelumab 加 axitinib 和 pembrolizumab 加 lenvatinib）治疗的选择应基于 QoL、副作用、合并症和自费治疗费用。首选联合疗法；但是，可以考虑对特定患者进行单一疗法治疗，即 ICI 或 VEGFR TKI。此外，可以考虑对特定患者采用初始主动监测策略。
临床问题 4
转移性透明细胞肾细胞癌的最佳二线或后线全身治疗是什么？
建议 4.1。
纳武单抗或卡博替尼应提供给单独使用 VEGFR TKI 后进展的患者（类型：循证，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。
文献回顾与分析。
进行了一项文献综述，确定了评估先前 VEGFR TKI 后 ccRCC 患者治疗的随机试验。在这些研究中，以下具有 OS 获益：
METEOR：将 658 名至少接受过一次 TKI 治疗的患者分配给卡博替尼或依维莫司。OS 优于依维莫司（17.1 个月； P = .0002）的卡博替尼（20.4 个月） 。33
INTORSECT：在接受一线舒尼替尼治疗后进展的患者 (N = 512) 中比较坦西罗莫司与索拉非尼。PFS 相似（分别为 4.3 个月和3.9 个月），而 OS 优于索拉非尼（分别为 16.6 个月和 12.3 个月；P = .01）。42
CheckMate 025：接受过一种或两种 VEGFR TKI 治疗的患者被随机分配至纳武单抗或依维莫司 (N = 821)。OS 优于 nivolumab 组（25.8 个月对19.7 个月，HR = 0.73）。PFS 和反应率也有利于 nivolumab 组。30
METEOR 和 CheckMate 025 在 VEGFR TKI 后的二线治疗中产生了一些最强的 OS 数据。卡博替尼和纳武利尤单抗之间的选择自然必须包括相对于疾病进展速度、疾病相关症状的存在、患者合并症以及经济毒性和旅行问题等其他因素的个体化评估。
其他研究表明，也可以考虑其他治疗方法的 PFS 获益，包括阿昔替尼和乐伐替尼加依维莫司。
AXIS：患者之前可能接受过一种舒尼替尼、贝伐珠单抗加干扰素、替西罗莫司或细胞因子的治疗，并被随机分配至阿西替尼或索拉非尼。OS 没有统计学意义（分别为 20.1 个月和19.2 个月，P = .3744），尽管 PFS 有利于阿西替尼（N = 723）。44
Motzer 等人40报道了一项在 153 名受试者中比较乐伐替尼与依维莫司与乐伐替尼加依维莫司的 3 组研究。乐伐替尼和乐伐替尼加依维莫司组的 PFS 优于依维莫司。该研究并未为 OS 提供支持，但该组合已于 年获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准。40
现有数据表明，在先前的 TKI 之后使用不同的 VEGFR TKI 治疗可以产生反应和临床益处。然而，鉴于 nivolumab 具有持久反应的潜力和较轻的毒性，这可能是初始 VEGFR TKI 后合适患者的更佳选择。不幸的是，在肾癌治疗范围的许多方面，我们缺乏直接的头对头比较来做出明确的建议（例如，没有直接比较二线的 nivolumab和cabozantinib）。
临床解释。
大多数 mRCC 患者在接受一线治疗时会出现疾病进展，但通常会处于良好的体能状态，可以考虑接受二线治疗或其他治疗。治疗的选择将取决于一线治疗中使用的药物、反应的大小和持续时间以及患者的偏好和合并症。强烈建议参加临床试验。患者可分为单独使用 TKI、单独使用免疫疗法（单一药物或联合免疫疗法）或联合使用 TKI 和免疫疗法的患者。
建议 4.2。
联合免疫治疗（例如纳武单抗和易普利姆玛）取得进展的患者应接受 VEGFR TKI（类型：基于共识，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。
文献回顾与分析。
很少有随机研究评估 ICI 失败后的二线治疗。因此，没有为这种情况下的患者制定标准。鉴于 Nivo 加 Ipi 组合使用了来自两个免疫治疗组（PD-1/PD-L1 抑制剂和抗 CTLA-4）的药物，最合乎逻辑的选择是推荐 VEGFR TKI。根据一线治疗研究的数据强度，卡博替尼和乐伐替尼加依维莫司是合理的选择。一些研究中的部分患者在一线治疗中仅接受了免疫治疗，然后接受了 TKI 和 ICI 联合治疗，例如乐伐替尼加帕博利珠单抗，但迄今为止尚无随机试验报告证明继续免疫治疗是有效的优于 VEGFR TKI 单一疗法。
临床解释。
考虑到 nivolumab 和 ipilimumab 的组合包括来自每个主要免疫治疗亚类（抗 PD-1/PD-L1 和抗 CTLA-4）的药物，转换到不同的免疫疗法不太可能有好处同类药物。因此，在这种情况下，改用 VEGFR TKI（单独或联合）是首选，并且正在进行的试验正在测试这种方法。
建议 4.3。
在结合 VEGFR TKI 和 ICI 的初始治疗后进展的患者可以提供替代 VEGFR TKI 作为单一药物（类型：基于证据，益处大于危害；证据质量：高；推荐强度：强）。
文献回顾与分析。
由于大多数 VEGFR TKI 和 ICI 组合都是相对较新的，因此除了 TIVO-3 试验之外，没有任何随机试验建立绝对的护理标准，100 其中包括既接受过 VEGFR TKI 治疗的一部分患者和 ICI（顺序或组合）。在这项研究中，350 名患者被随机分配到 tivozanib 或 sorafenib。Tivozanib 显示 PFS 优于索拉非尼（5.6 个月对3.9 个月；P = .016）。尽管 OS 没有统计学差异（tivozanib 16.2 个月vs sorafenib 19.6 个月；HR = 0.97），tivozanib 获得 FDA 批准用于难治性或复发性肾癌。100
临床解释。
这是后期治疗系列中为数不多的几项试验之一，这些试验显示出对既定药物的一些临床益处。尽管没有生存获益，但在没有结果更好的药物的情况下，tivozanib 是一个合理的选择。
建议 4.4。
对于经历有限疾病进展（例如，一个部位进展）的免疫治疗患者，可以提供局部治疗（放射、热消融和切除），并且可以继续免疫治疗（类型：循证，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：弱）。
文献回顾与分析。
没有评估这种方法的随机试验。几项研究主要报告了同步立体定向放疗与全身治疗的安全性。据报道，这些患者中的很大一部分都得到了疾病控制。
临床解释。
尽管没有评估这种方法的前瞻性随机试验，但委员会一致认为这是一种有可能使患者受益的实用方法。病例系列报道了主要针对局限性进展性疾病接受放疗或冷冻治疗的患者的远隔效应，为这种选择提供了轶事支持。需要来自受控临床研究的额外数据。
临床问题 5
转移性透明细胞肾细胞癌转移导向治疗的最佳应用是什么？
建议 5.1。
对于低容量 mRCC 患者，可以提供明确的转移导向治疗，包括手术切除（转移瘤切除术）、消融措施或放疗（类型：循证，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强） .
建议 5.2。
对于接受完全转移灶切除术的患者，不常规推荐随后的 TKI（类型：循证，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。
文献回顾与分析。
迄今为止的大部分数据本质上都是回顾性的，最近对晚期 RCC 中的转移灶切除术101和立体定向消融体放疗 (SABR) 8进行的系统评价仅确定了回顾性系列。自这些系统评价以来，已经发表了三项前瞻性试验。作为参考，SABR 被定义102为准确和精确的治疗，并且具有 HD（即，> 通常 > 8 Gy/ 分次，最多约 5 个分次），剂量急剧下降，最大限度地减少对附近器官的毒性。
RESORT 研究解决了将 TKI 添加到完全根治性转移灶切除术中的问题。该研究将 33 名患者分配至转移灶全切除术，而将 36 名患者分配至转移灶全切除术随后接受索拉非尼治疗。中位随访时间为 38 个月。观察组与索拉非尼组的 2 年和 3 年无病生存率分别为 59% 和 49%，以及 50% 和 41%。51作者得出结论，在转移灶切除术中加入索拉非尼没有益处。这类似于 ECOG-ACRIN E2810 研究（以摘要形式报告）的结果，该研究发现添加帕唑帕尼对完全切除转移瘤没有益处。103
对于寡进展性疾病，尽管全身治疗有效，但疾病的有限部位仍在进展，SABR 已被前瞻性评估。104这项前瞻性单臂多中心研究共招募了 37 名患者。通过 TKI 治疗，寡进展转移的 SABR 与 1 年时 93% 的局部控制和 92% 的 OS 相关。中位延长 PFS 为 9.3 个月，中位至转换全身治疗的时间为 12.6 个月。作者得出结论，SABR 是寡进展性疾病的一种可行策略，可以显着延迟更换为下一行药物治疗的需要。
另一项 II 期单组试验已发表，试验对象为 30 名接受 SABR 105转移导向治疗的寡转移性（即 5 个或更少病灶）RCC 患者。中位随访 17.5 个月，1 年 PFS 为 64%，局部控制率为 97%，无全身治疗生存率为 82%。作者得出结论，在选定的患者中，SABR 可用于代替全身治疗，且相关毒性最小。
对于同时接受 SABR 和 ICI 的患者，多项研究表明这种组合的安全性。RAPPORT 研究106（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02855203）是一项针对 SABR 和短程派姆单抗（8 个周期）治疗寡转移 RCC 的多机构单组 I/II 期研究。没有 4+ 级事件和 13% 的 3 级事件。2 年 PFS 和局部控制分别为 45% 和 92%。NIVES 研究107评估了在 nivolumab 中添加 SABR；26% 的患者经历了 3-4 级治疗相关的不良事件，7% 的患者停止了治疗。在荟萃分析中108在放疗和 ICI 中，与单独使用 ICI（22.4%；95% CI，18.4 至 26.6）相比，ICI 加放疗的 3-4 级毒性相似（17.8%；95% CI，12.0 至 24.5）。在 ICI 和 TKI 的荟萃分析中109，在基于放疗的治疗中加入 TKI 并未改善 OS（HR = 1.02；95% CI，0.90 至 1.15，P = .76），但增加了 3+ 级毒性（相对风险 = 1.18；95% CI，1.06 至 1.33；P = .009）。
临床解释。
转移切除术和 SABR 目前都被国家综合癌症网络110和欧洲泌尿外科协会管理指南111认为是寡转移 RCC 的治疗选择，其目标是局部姑息治疗，或消融具有有利疾病因素的患者的所有肉眼可见疾病部位. 目前还没有比较这些转移灶切除术与 SABR 的随机对照试验，也没有比较现代全身治疗是否可以省略这些转移导向治疗。
尽管如此，这些方法的前瞻性临床试验仍然很少。手术是转移导向治疗的历史默认选项。没有前瞻性试验评估手术作为一种个体方式；然而，一项随机研究并未显示将索拉非尼单独用于转移瘤切除术的益处。51作为一种个体化方式，已经发表了两项回顾性数据的外科转移瘤切除术系统评价，这些著作的作者得出结论，外科转移瘤切除术可能会提高特定患者的生存率。101 , 112
由于进展缓慢（因此需要多次手术）、潜在的手术并发症和患者不能手术（例如，由于合并症和高龄），手术可能不是一种选择。随着每次分次高剂量的出现，SABR 作为一种替代治疗方式越来越受欢迎。113
转移导向治疗的最佳选择取决于患者和治疗因素。当需要对转移进行组织学确认、年轻和健康的患者以及孤立性肺和肾上腺转移的情况下，手术是首选。对于骨和脑转移瘤，放疗通常是首选方法，因为完全宏观切除可能会导致并发症。此外，对于小体积多发转移或小体积多器官转移的患者，SABR 可能是一种比转移灶全切除术并发症更少的方法。SABR 是寡进展性疾病患者的首选，因为发病率低且中断全身治疗的需要有限。目前的数据表明同步放疗加 ICIs 是安全的，同步 TKIs 应谨慎使用。
临床问题 6。
转移性透明细胞肾细胞癌的特殊亚型（例如，骨转移、脑转移和肉瘤样癌）的治疗应考虑哪些因素？
建议 6.1.1。
转移性 ccRCC 出现有症状骨转移的患者应接受骨定向放射治疗（类型：基于共识，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。
建议 6.1.2。
当临床关注骨折或骨骼相关事件 (SRE) 时，应为转移性 ccRCC 骨转移患者提供骨吸收抑制剂（双膦酸盐或核因子 kappa-β 配体 [RANKL] 受体激活剂抑制剂）（类型：基于共识，利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。
建议 6.1.3。
无法就骨转移的转移性 ccRCC 患者的最佳全身治疗提出建议；然而，我们的专家认为含卡博替尼的方案可能是首选（类型：基于共识，利大于弊；证据质量：低；推荐强度：中等）。
文献回顾与分析。
该系统评价确定了两项针对 VEGF 难治性 mRCC 患者的 III 期试验，并对骨转移进行了亚组分析。在第一项 METEOR 试验中，77 名接受卡博替尼治疗的骨转移患者与 65 名接受依维莫司治疗的骨转移患者进行了比较，两者的中位 OS 均有所改善（20.1 个月对 12.1 个月，HR = 0.54；95 % CI，0.34 至0.84；P < .05，P值 NR）和中位 PFS（7.4 个月对2.7 个月，HR = 0.33；95% CI，0.21 至 0.51；P < .05，P值 NR）用于接受卡博替尼治疗的患者。第二项试验 (CheckMate 025) 比较了 76 名接受纳武单抗治疗的骨转移患者和 70 名接受依维莫司治疗的骨转移患者，中位 OS 有改善的非统计学显着趋势（18.5 个月对 13.8 个月，HR = 0.72；95% CI ， 0.47至 1.09；P > .05）。在 METEOR 试验中，73% 接受卡博替尼治疗的骨转移患者出现 3-5 级 AE，而接受依维莫司治疗的骨转移患者中这一比例为 51%。在 CheckMate 025 试验中，骨转移患者的3-5 级 AE 事件发生率相似（17%对19%）。
在一线 III 期试验中，CheckMate 214 13和 CheckMate 9ER 12报告了骨转移患者子集的临床结果。在 CheckMate 214 中，84 名骨转移患者和 IMDC 中度/低风险 (20%) 接受了 Nivo 联合 Ipi 治疗，89 名骨转移患者和 IMDC 中度/低风险 (21%) 接受了舒尼替尼治疗。对于接受 ipilimumab-nivolumab 治疗的患者，OS 趋于改善（HR = 0.71；95% CI，0.47 至 1.08）。III 期一线试验 CheckMate 9ER 也报告了一部分骨转移患者的临床结果。78 名骨转移患者 (24%) 接受了卡博替尼-纳武单抗治疗，72 名骨转移患者 (22%) 接受了舒尼替尼治疗，PFS（HR = 0.34；95% CI，0.22 至 0.55）和 OS 得到改善（HR = 0.54；95% CI，0.32 至 0.92）对于接受卡博替尼-纳武单抗治疗的患者。
临床解释。
骨转移患者通常被纳入前瞻性临床试验，骨转移的存在间歇性地被用作治疗随机化期间的分层因素，因为骨转移预示着更差的预后。根据试验的不同，对骨转移患者的亚组分析报告各不相同。有回顾性单中心和多中心研究评估接受放射治疗的骨转移的寡转移性疾病。114 - 116这些研究假设了症状控制和延迟全身治疗开始的益处。
骨转移患者发生 SRE 的风险更高（定义为骨折、脊髓受压、需要放疗或骨手术）。两类骨吸收剂双膦酸盐或 RANKL 抑制剂被广泛用于伴有骨转移的实体恶性肿瘤，以预防或延迟发生 SRE 的时间。最终试验将实体瘤患者随机分配至唑来膦酸或安慰剂组，延迟了跨肿瘤类型首次 SRE 的时间。骨 mRCC 队列同样受益：与安慰剂相比，接受唑来膦酸治疗的 mRCC 骨转移患者的 SRE 发生率、SRE 年发生率和骨转移进展时间均有所改善。117此外，mRCC 患者被随机分配到一线唑来膦酸联合依维莫司与单用依维莫司也延迟了首次 SRE 的时间。118其他回顾性系列研究证明了同时使用唑来膦酸和 VEGF TKI 进行治疗的安全性。119 , 120近年来，地诺单抗作为 RANKL 抑制剂与唑来膦酸进行了比较，在荟萃分析中证明了至少非劣效性或什至优越性117 , 121；因此，我们的建议包括这两种药物。对于符合条件的患者，并适当监测毒性，特别是肾功能不全，应提供双膦酸盐或 RANKL 抑制剂。
专门研究 mRCC 和骨转移患者的前瞻性试验将进一步提高对最佳治疗的理解。一项前瞻性试验 RADICAL（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04071223）目前正在招募患有骨转移的 mRCC 患者，并评估卡博替尼和二氯化镭的治疗效果。在决定对骨转移患者进行全身治疗时，根据目前可用的数据，应考虑包含卡博替尼的方案。
建议 6.2.1。
转移性 ccRCC 脑转移患者应接受脑部定向局部治疗，包括放疗和/或手术（类型：基于共识，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。
建议 6.2.2。
无法就转移性 ccRCC 和脑转移患者的最佳全身治疗提出建议（类型：基于共识，利弊比未知；证据质量：NA；推荐强度：强）。
文献回顾与分析。
文献综述揭示了两项针对脑转移性 RCC 患者的前瞻性研究。在 GETUG-AFU 26 NIVOREN 研究中（Clinical-Trials.gov 标识符：NCT03013335)、未经治疗的脑转移患者（队列 A，n = 39）和先前治疗过的脑转移患者（队列 B，n = 34）每 2 周接受一次 240 mg 纳武利尤单抗单药静脉注射治疗。队列 A 中修改后的 RECIST v1.1 的 ORR 为 12%，在大于 1 cm 的病变中未见反应，并且 13% 的入组患者由于快速临床进展和第一次评估前死亡而无法评估。队列 A 的中位颅内 PFS 为 2.7 个月，队列 B 为 4.8 个月，队列 A 中的大多数患者需要后续针对脑转移的局部治疗 (72%)。颅内反应率为 12%，低于颅外肿瘤的 ORR (21%)。先前的局灶性脑部治疗（队列 B）在调整基线特征后降低了颅内进展的风险（HR = 0.49；95% CI，0.26 至 0. 92). 没有令人惊讶的安全信号。
多队列 IIIb/IV 期 CheckMate 920 研究使用一线 Nivo 加 Ipi 治疗了 28 名脑转移患者，主要终点为 ≥ 3 级免疫介导的 AE 的发生率。要求患者在研究治疗前 14 天内没有脑转移症状且未接受全身性皮质类固醇治疗或放射治疗，并且大多数患者 (89%) 之前接受过脑转移治疗。该研究显示了可接受的免疫相关 AE 发生率（54% 的患者有 3-4 级治疗相关 AE）和 32% 的总体缓解率；颅内反应率为 NR，25% 的患者表现出颅内进展。本研究的中位 PFS 为 9.0 个月。122
临床解释。
脑转移患者经常被排除在临床试验之外，包括从 CheckMate 214、CheckMate 9ER 和 CheckMate-025 中完全排除所有有脑转移病史的患者，以及在 KEYNOTE-426、CLEAR 中排除具有活动性或症状性脑转移的患者和 Javelin Renal 101。因此，大多数可用数据来自扩展访问计划、回顾性研究和少量前瞻性单臂研究。缺乏前瞻性数据来支持任何个体全身治疗的推荐，全身治疗对控制脑转移患者转移性 RCC 的总体疗效较低。鉴于在未经治疗的脑转移患者的前瞻性试验中缺乏证实的颅内疾病控制，局部治疗应该是放疗和/或手术的标准治疗，并根据颅内转移的模式进行个体化决策。最近的 ASCO-SNO-ASTRO 指南关于脑转移瘤管理的123包括对局部治疗决策的进一步讨论。
关于全身治疗的其他数据，一项对 16 名未经治疗的脑转移患者进行的舒尼替尼前瞻性研究已报道，在脑转移患者中未观察到客观反应。124然而，Gore 等人125进行的一项更大规模的扩展研究报告了 321 名接受舒尼替尼治疗的基线脑转移患者。213 名可评估患者中有 12% 有客观反应，中位 PFS 为 5.6 个月，中位 OS 为 9.2 个月。125
几项大型回顾性队列研究表明，较新的药物（包括卡博替尼和 Nivo 加 Ipi）在 RCC 脑转移中具有抗肿瘤活性。一项大型回顾性队列研究描述了卡博替尼在 15 个机构的未治疗和治疗脑转移患者中的活性。队列 A (n = 33) 包括在过去 2 个月内未接受局部脑部治疗的进展性脑转移患者，队列 B (n = 55) 包括接受伴随脑部定向治疗的稳定或进展性脑转移患者。队列 A 的颅内反应率为 55%，治疗失败的中位时间为 8.9 个月 (PFS NR)。126由于回顾性分析、缺乏类固醇使用信息、改良 RECIST 反应的现场评估以及快速进展者因在开始卡博替尼后需要至少一次随访影像学评估而被排除在外这一事实，对这项研究的解释受到限制. 在卡博替尼的 CABOREAL 法国扩大准入计划中，对 64 名基线脑转移患者进行了随访，中位治疗时间为 6.7 个月，中位 OS 为 11.3 个月。127 CABRAMET 研究正在等待对卡博替尼在脑转移患者中的活性进行前瞻性验证。
建议 6.3。
具有肉瘤样特征的转移性 ccRCC 患者应接受基于 ICI 的联合一线治疗（Nivo 加 Ipi，或 ICI 加 TKI；类型：循证，利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强).
文献回顾与分析。
该系统评价确定了一项随机对照试验的事后探索性分析，该试验支持在具有肉瘤样成分的 ccRCC 患者中与舒尼替尼相比使用基于免疫疗法的联合疗法。CheckMate 214 研究将晚期或转移性 ccRCC 患者随机分配至易普利姆玛和纳武单抗或舒尼替尼组合。具有肉瘤样特征的中度或低度风险 RCC 患者（n = 139，占整个试验中度/低度风险人群的 16.4%）与分配给舒尼替尼的患者相比，接受易普利姆玛和纳武利尤单抗的患者结局有所改善。在 42 个月的中位研究随访中，ipilimumab 和 nivolumab 组未达到 OS（95% CI，25.2 至不可估计），而舒尼替尼组为 14.2 个月（9.3 至 22.P = .0004）。与舒尼替尼相比，ipilimumab 和 nivolumab 组的中位 PFS 也更长（26.5 个月对5.1 个月，HR = 0.54；95% CI，0.3 至 0.9， P = .0093）。此外，接受 ipilimumab 和 nivolumab 治疗的患者的 ORR 高于接受舒尼替尼治疗的患者 (60.8% vs 23.1%；P < .0001)，CR 率分别为 18.9% 和 3.1%。
Javelin Renal 101 研究将阿西替尼加 avelumab 与舒尼替尼进行比较，还报告了肉瘤样组织学患者的亚组分析。97这项研究表明，与舒尼替尼相比，avelumab 加阿昔替尼与更高的 ORR（47%对21%）和更长的中位 PFS（7.0对4.0 个月，HR = 0.57；95% CI，0.33 至 1.00）相关。然而，这项研究尚未证明总体研究人群或肉瘤样患者子集的 OS 获益。该审查还确定了一项关于吉西他滨和阿西替尼用于肉瘤样特征患者的单臂 II 期研究，该研究表明 25 名患者的 ORR 为 56%，中位 PFS 为 4.2 个月，中位 OS 为 8.4 个月。128
临床解释。
RCC 的任何组织学亚型都可能包含肉瘤样特征，这些特征在历史上与侵袭性表型相关，并且肉瘤样特征的存在是一个独立的不良预后因素。与舒尼替尼相比，ipilimumab 和 nivolumab 的组合在具有肉瘤样特征的患者中具有高度活性并改善了结果。ICI 加 VEGF TKI 试验的几项联合研究也以摘要形式针对具有肉瘤样特征的患者子集进行了介绍。在 KEYNOTE-426 研究中，与舒尼替尼相比，帕博利珠单抗加阿西替尼的联合疗法产生了更高的反应率（58.8%对31.5%）。接受派姆单抗加阿西替尼治疗的患者也有更高的中位 PFS（NR v8.4个月，HR = 0.54；与服用舒尼替尼的患者相比，95% CI，0.29 至 1.00）和更高的 OS（任一组的中位 NR，HR = 0.58；95% CI，0.21 至 1.59）。129同样，在 CheckMate 9ER 试验中，认为纳武单抗和卡博替尼组合的肉瘤样分化患者子集具有更高的 ORR（55.9%对22.0%）、中位 PFS（10.9对4.2 个月，HR = 0.39；95% CI，0.22 至0.70) 和中位 OS（NR对比19.7 个月，HR = 0.36；95% CI，0.16 至 0.82）与接受舒尼替尼的患者相比。130因此，具有肉瘤样特征的患者的一线治疗应包括 ICI 联合方案，因为与单独使用舒尼替尼相比，其结果一致更好。ICI 伙伴药物（双重免疫检查点抑制或 VEGFR TKI）的选择应根据个体患者或提供者对偏好、风险和益处的评估进行个体化。
讨论
本指南的目的是为转移性 ccRCC 患者提供高水平的治疗建议评估和专家解释。在短短十多年的时间里，这种恶性肿瘤已经从孤儿病发展为主流疾病，有多种治疗方案可供选择，并且需要指南。
由于 ccRCC 已成为一种疾病，在这种疾病中，一流的药物针对已证实的生物驱动因素进行了测试，我们准备在未来几天看到更多药物的出现。例如，缺氧诱导因子 2 抑制剂 belzutifan 最近获得 FDA 批准用于原发性 von Hippel-Lindau 综合征相关肾细胞癌的医学控制。131该药物正在转移环境中积极评估。需要对这种药物和其他药物进行严格评估和最佳应用，以便为患者提供最佳结果。用于得出这些建议的原则将为我们提供良好的服务，因为我们为未来的进展铺平了道路，这些进展将继续延长生存期并为转移性 ccRCC 患者创造治愈机会。
需要继续开展工作来定义预测和预后生物标志物，以进一步调整针对肿瘤的治疗以提高疗效，同时降低毒性（生理、心理和经济）。这是一个特别重要的考虑因素，因为双重标准治疗的兴起以及肾切除术后高风险 RCC 辅助治疗的批准。临床试验仍然是许多 RCC 患者的首选，并且是回答本指南中概述的重要问题的唯一方法。因此，获取和公平必须是重中之重。
患者与临床医生的沟通
专家组的两位患者代表确定以下项目是患者和临床医生在面临转移性肾透明细胞癌的患者的整个情感和医疗过程中都应考虑和解决的额外因素：
这个患者群体面临着令人生畏的中位生存几率。这些建议中概述的一线治疗可能会为许多患者带来生存益处。然而，当疾病不再得到控制时，患者可能会受益于关注生活质量和与亲人相处的时间。姑息治疗可以为这个患者群体带来重要的好处，即使在积极的治疗计划中也是如此。
该指南代表了领导同行通过寻找可用的最佳证据来解决当前问题和争议的勤奋和详尽的工作。目标一直是帮助面临巨大工作量和很少时间的临床医生了解最新数据，以帮助他们做出治疗决策。
该患者社区已从本指南中提到的许多发展中受益匪浅。然而，当前的发展和变化速度给临床医生和患者带来了负担，要求他们认识到快速变化的环境和与时俱进的必要性。肾癌内容专家的第二意见应该成为患者公认的做法，病例会议或肿瘤委员会应该尽可能集中于在疑难病例上进行合作。
与治疗相关的不确定性水平很高，这表明临床医生和患者之间更需要共同决策。此外，mRCC 患者的护理需要多学科团队成员的参与。
应鼓励患者和护理人员与家人、朋友和其他患者接触，以确保他们能够避免孤独、抑郁和决策失误，而这些情况经常发生在那些试图独自行动的人身上。
非常需要改善转移性 ccRCC 患者的个性化治疗。实质性进展需要更好地为之前讨论的每种推荐治疗建立患者标准。确定那些对每种治疗具有最有效结果的人可能会提高生存率、降低患者成本并提高医疗机构的效率。了解无反应者和那些出现阴性结果的患者至关重要。
有关优化患者与临床医生沟通的建议和策略，请参阅患者与临床医生沟通：美国临床肿瘤学会共识指南。132
健康差异
尽管 ASCO 临床实践指南代表了专家对疾病管理最佳实践的建议，以提供最高水平的癌症护理，但重要的是要注意许多患者获得医疗护理的机会有限。在美国，医疗保健方面的种族和民族差异对这一问题有重大影响。与其他美国人相比，属于少数种族和/或族裔的癌症患者患合并症的比例更高，在接受治疗方面遇到更多实质性障碍，更有可能没有保险，并且接受质量较差的治疗的风险更大。133 - 136许多其他患者由于地理位置和远离适当的治疗设施而无法获得护理。应在本临床实践指南的背景下考虑对这些在获得护理方面的差异的认识，并且医疗保健提供者应努力为这些弱势人群提供最高水平的癌症护理。
mRCC 也不能幸免于这些医疗保健方面的偏见。最近对 NCDB 的询问揭示了全身治疗的分配和 CN 的提供方面的差异。72 , 76这项研究发现，女性接受全身治疗的可能性较小（比值比 [OR] = 0.91，P < .01），而未接受治疗的女性比例较高（OR = 1.14，P < .01）。非西班牙裔非洲裔美国人和西班牙裔美国人接受 CN 的可能性较小（分别为 OR = 0.75，P < .01 和 OR = 0.86，P = .01），非洲裔美国患者接受全身治疗的几率较低（OR = 0.85 , P < .01) 和不治疗增加的几率 (OR = 1.41, P<.01). 对国际肾癌标记联合会 (INMARC) 数据库进行了分析，以专门评估非裔美国人种族与生存的关联，结果表明患有 IV 期疾病的非裔美国人的 5 年 OS 更差（23% 对 44% ， P = . 009）和非裔美国人的 5 年癌症特异性生存率也更差（30%对49%，P = .007）。137相比之下，对患有肾细胞癌的亚裔美国人进行的研究发现，与白人患者相比，肿瘤特征或生存结果没有差异，138对美洲印第安人、阿拉斯加原住民和西班牙裔美国人的研究表明，转移性疾病的诊断风险存在差异，而生存差异部分是由邻里因素造成的。139 COVID-19 大流行也有可能进一步加剧了差距。140正在进行的研究正在探索获得治疗的模式以及 mRCC 治疗的护理费用所带来的经济负担。持续关注影响就医机会的人口和社会经济力量至关重要。
多种慢性病
创建基于证据的建议以告知患有其他慢性病的患者的治疗，患者可能患有两种或多种此类病症（称为多种慢性病症 (MCC)）的情况具有挑战性。MCC 患者是一个复杂且异质的人群，因此很难考虑所有可能的排列来制定具体的护理建议。此外，治疗指标疾病（如癌症）的最佳可用证据通常来自临床试验，其研究选择标准可能会将这些患者排除在外，以避免潜在的相互作用或与 MCC 相关的结果混淆。因此，这些研究结果数据的可靠性可能有限，
由于许多适用指南建议的患者都患有 MCC，因此任何治疗计划都需要考虑到 MCC 的存在所带来的复杂性和不确定性，从而强调在指南使用和实施方面共同决策的重要性。因此，考虑到针对目标指示病症的推荐护理，临床医生应审查患者存在的所有其他慢性病症，并在制定治疗和随访计划时将这些病症考虑在内。
鉴于这些考虑，实践指南应提供有关如何将建议应用于 MCC 患者的信息，也许作为推荐护理的合格声明。这可能意味着一些或所有推荐的护理选项被修改或不应用，这是由考虑到任何 MCC 的最佳实践确定的。
