乳腺癌是中国女性最常见的恶性肿瘤，其发病率是我国女性恶性肿瘤第一位，死亡率位列第四[1]。尽管科学家们对乳腺癌早期发现和治疗的能力有所进步，但它仍然是世界上常见的恶性肿瘤类型之一，且大多数患者死于转移性疾病。
目前，已有的科学研究已经广泛地阐述了乳腺癌的驱动因素和分子图谱，并进一步在分子遗传水平上将其划分为亚型[2]。这些亚组基于免疫组织学标志物，如雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER-2）[3,4]，以及基于转录特征，具有不同的治疗方法和方案。这些治疗方法包括免疫治疗（肿瘤疫苗、细胞治疗、免疫负调控抑制剂）、靶向治疗（HER2+）、内分泌治疗（HR+）或化学治疗（三阴性乳腺癌，TNBC）加选择性联合放射治疗，具体方案取决于临床分期。
治疗耐药和转移性疾病建立的分子通路方面的技术和科学进步，为针对细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）、磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K)、聚ADP核糖聚合酶（PARP）和程序性死亡配体1（PD-L1）等靶向治疗提供了理论基础。
PI3K通路的改变是肿瘤恶化，疾病进展和产生治疗耐药性的最常见原因[5,6]，因此PI3K是目前癌症靶向药的热门研究方向之一。
图1 当前乳腺癌治疗临床试验中药物的分子靶点
PI3K-PKB/AKT-mTOR通路
磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（PKB/AKT）-雷帕霉素（mTOR）轴的哺乳动物靶标调控着重要的生理功能和细胞过程，包括细胞的增殖、生长、存活、运动和代谢[7]。根据结构和底物特性可将PI3K分为三类。在哺乳动物中，I类PI3K根据其调节模式被进一步分为IA和IB亚类。IA类PI3K是含有p110催化亚基和p85调节亚基的杂二聚体。基因PIK3CA、PIK3CB和PIK3CD分别编码三种高度同源的IA类催化亚型：p110α、p110β和p110δ 。
PI3K 通过配体（胰岛素、生长因子、激素）与RTK（受体酪氨酸激酶）以及 GPCR（趋化因子）的结合而被激活。AKT 被募集到质膜，在那里它经历两个磷酸化过程，一个由 PDK1（磷酸肌醇依赖性蛋白激酶 1）在苏氨酸残基水平催化，第二个反应由 mTORC2 催化。一旦被磷酸化激活，AKT 将磷酸化其他物质，例如 mTOR 复合物，最终与蛋白质合成和细胞生长相关[8]。其他磷酸化底物，如 GSK-3 和 Fox01，将受到抑制，其过程与细胞增殖和存活有关。
图2 PI3K/AKT/mTOR 信号通路
PI3K 通路在乳腺癌中经历了许多由编码催化亚基 p110α (PIK3CA) 和 p110 β (PIK3CB) 以及调节亚基 PI3K、p85α (PIK3R1) 的基因突变或扩增引起的变化[10]。在人类肿瘤中，PIK3CA 是编码 PI3K 通路的 p110α 催化亚基的频繁突变基因，并被发现在头颈癌、宫颈癌、胃癌、肺癌和乳腺癌中扩增。在前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌和结肠癌中，已检测到 PIK3CA 突变的发生率最高[11]。
PI3K抑制剂的作用机制
I 类 PI3K p110 催化亚基由一个 N 端接头结合域、一个 Ras 结合域、一个膜结合 C2 域、一个螺旋结构域和一个分为 N 端和 C 端部分的 C 端催化结构域组成并由铰链隔开，其中结合了 ATP。调节亚基结合并维持 p110 亚基处于非活性形式，直到 PI3K 通过其调节亚基与上游信号输入的结合而被激活。大多数 PI3K 抑制剂具有 ATP 竞争性。
图3 PI3K 与泛选择性抑制剂和 PI3Kα 选择性抑制剂之间相互作用的主要特征
PI3K抑制剂的临床研究及前景
国外的大约70%的乳腺癌为管腔亚型，在管腔 BC 亚型 PIK3CA （编码 PI3K 的 p110α 催化亚基的基因）激活突变发生在大约 40% 的病例中，在这种情况下，PI3K抑制剂主要包括诺华集团buparlisib (BKM120) 和 罗氏的pictilisib (GDC-094)，其研究进展见表1。
表1 PI3K 抑制剂在HR 阳性/HER2 阴性转移性乳腺癌中的试验总结
目前国内多家本土制药企业已通过外部引进或自主研发的方式在研PI3K抑制剂。针对的疾病以血液系统癌症为主，包括慢性淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤 。其中，璎黎药业YY-20394、石药集团Duvelisib、信达生物Parsaclisib、必贝特医药BEBT-908及圣和药业SHC014748M均已进入了Ⅱ期临床。
在专门针对乳腺癌适应症的布局中，目前仅有正大天晴TQ-B3525片进入了临床试验阶段，以及豪森药业的HS-10352。豪森药业的新药HS-10352是PI3K靶向抑制剂，据中国国家药监局药品审评中心（CDE）信息平台显示，HS-10352的一项I 期、开放、多中心研究在中国获批两项临床试验默示许可，拟在PIK3CA阳性、激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的晚期乳腺癌中开展研究。该研究同时美国临床试验数据库注册（IND：NCT04631835），并在美国癌症研究协会（AACR）年会更新了研究进展。
初步结果显示，HS-10352 显示出可控的安全性和良好的 PK 特性。最大耐受剂量（MTD）确定为6mg QD。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）（≥30%）是高血糖（88.9%，n=16）、体重下降（61.1%，n=11）、胰岛素C肽升高和腹泻（各33.3%，n=6）。3-4级TRAE包括体重减轻、高血糖、疲劳、视力模糊、高钾血症和低钙血症。所有患者（n=18）的总体缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为 27.8% 和 55.6%。对于 PIK3CA 突变的 6 名患者，ORR为50.0%（3例6 mg PR），DCR 为100.0%（6 mg，n=4；8 mg，n=2）。在耐受剂量下（6 mg），4例PIK3CA突变患者ORR达到75.0%。
图 4 HS-10352 在晚期乳腺癌中的首次人体剂量递增研究
总结
PI3K 通路中的高频率基因改变为开发靶向 PI3K/AKT 的抑制剂提供了基本原理。PI3K通路广泛存在的相互作用值得人们进一步研究PI3K抑制剂的用途，包括与CDK4/6抑制剂、抗HER2、免疫检查点和PARP抑制剂的联合使用，这些可能为三阴性和HER2阳性乳腺癌患者的治疗提供潜在的未来作用。同时，科学家们仍在继续努力以更精确地靶向 PI3K 亚型，为晚期乳腺癌患者带来临床益处。
