‘Undruggable’cancer protein targeted
作者：Roy S. Herbst & JosephSchlessinger
一种能够抑制导致癌症的KRAS突变蛋白并刺激免疫系统的小分子已经被发现。这种抑制剂是临床上第一种显示抗癌活性的抑制剂。
KRAS基因的突变是人类癌症范围内肿瘤发展最常见的驱动因素。尽管如此，突变KRAS蛋白仍然是一个棘手的治疗目标。Canon等人在《Nature》杂志上撰文描述了一种小分子能够以高度特异性和敏感性结合KRAS的一种突变形式，从而抑制相应的蛋白。作者使用动物模型来分析抑制剂是如何工作的，并表明它可以缩小患者的肿瘤。这是对特定KRAS抑制剂临床反应的首批证据之一。
KRAS是一种控制信号通路的酶，信号通路对细胞生长、分化和存活至关重要。非活性蛋白质由鸟苷二磷酸(GDP)分子结合——用鸟苷三磷酸(GTP)取代GDP有助于KRAS构象的改变，使酶结合并激活下游效应分子**(图1a)。几乎所有促进癌症的KRAS突变都能防止GTP崩溃，使KRAS处于永久活跃状态(图1b)**。一种这样的突变涉及甘氨酸氨基酸残基取代半胱氨酸残基。由此产生的突变蛋白KRAS(G12C)在各种癌症中很少发现。它在肺癌中最为普遍，约占非小细胞肺癌的12%。
在过去的几年中，已经开发了几种不可逆的小分子抑制剂，它们共价结合到GDP-bound 的KRAS(G12C)上从而以抑制GTP结合。这些抑制剂成功地阻止了动物模型中蛋白质的激活，但没有一种对患者的肿瘤有任何影响。Canon等人描述了另一种小分子抑制剂AMG 510，它与GDP-bound 的KRAS(G12C)形成共价键**(图1c)**。AMG 510与以前的抑制剂之一ARS-1620具有相似的结构特性，但有一个关键的区别——它结合了一种在KRAS(G12C)中形成的称为隐蔽表面凹槽的结构，因此以高特异性识别突变蛋白。
图1 |抑制剂阻断突变KRAS蛋白的作用。a、KRAS在正常组织中通过用三磷酸鸟苷(GTP)取代结合的二磷酸鸟苷(GDP)分子而被激活。这种交换导致KRAS的构象变化，导致蛋白质Raf的结合，从而激活控制细胞生长和分化的下游信号通路。GTP被分解为GDP，再次使KRAS失去活力。**b、**KRAS的一种突变形式，被称为KRAS(G12C)，可以防止GTP崩溃，使蛋白质永久活跃——这反过来会导致癌症。**c、**Canon等人已经表征了一种小分子，AMG 510，它与KRAS(G12C)相互作用，首先防止GTP结合，从而抑制蛋白质的癌症促进活性。
作者表明，AMG 510比ARS-1620更有效地抑制了GTP和GDP的交换。此外，AMG 510强烈抑制含有KRAS(G12C) 突变的细胞中蛋白ERK(一种已知的KRAS活性效应物)的磷酸化，并损害细胞增殖。
接下来，Canon和他的同事转向携带从病人身上提取的KRAS(G12C) 突变肿瘤细胞的小鼠。用浓度为每千克体重100毫克的AMG 510治疗导致肿瘤消退，但癌症随后复发。然而，在200 mg kg-1，AMG 510在十分之八的小鼠中触发了永久性肿瘤消退。值得注意的是，AMG 510触发细胞死亡的强大效力增加了它共价连接到其他含半胱氨酸的蛋白质以及KRAS(G12C) 突变的可能性——如果该分子要在患者中定期使用，这一点应该在未来进行研究。
有趣的是，小鼠只有当它们具有功能性免疫系统(称为免疫能力)时，才会对200 mg kg-1 AMG 510治疗产生持久的反应。在缺乏被称为T细胞的免疫细胞的小鼠中，肿瘤复发了。这导致作者们询问是否有可能将AMG 510与一种叫做抗帕金森病-1疗法的免疫疗法结合起来，这种疗法利用免疫系统来对抗癌症。事实上，在100 mg kg-1用AMG 510联合抗PD-1治疗导致十分之九的免疫能力强的小鼠肿瘤完全消退。
Canon及其同事发现AMG 510治疗提高了动物肿瘤中称为趋化因子的炎症分子的表达。这与肿瘤受T细胞和树突状细胞浸润的增加有关，这两种细胞都参与免疫系统对癌症的反应。此外，当作者将KRAS(G12C) 突变癌细胞引入通过联合治疗治愈的小鼠时，没有肿瘤生长。这表明联合治疗建立了对KRAS(G12C) 突变肿瘤细胞的长期T细胞反应。研究人员还可以通过将AMG 510与标准化疗药物或抑制KRAS下游作用的MEK蛋白的药物结合，来提高AMG 510治疗的治愈率和疗效。
这些数据是AMG 510临床试验的基石。Canon等人描述了四名非小细胞肺癌患者的临床结果。所有四个都携带KRAS(G12C)突变，并用AMG 510治疗。这是极少数的病人，但结果正在好转。四个病人中有两个，癌症停止了生长。另外两个显示出部分反应——他们的肿瘤在六周后分别缩小了34%和67%。在作者停止收集数据时，这些患者已经分别接受了39周和26周的AMG 510，并且仍然在服用该药物。
Canon及其同事的发现得到了他们小组今年早些时候在会议上提出的更多临床结果的支持。会议记录表明，AMG 510在肺癌中具有广泛的活性，在4名患者中观察到肿瘤缩小，在另外几名患者中肿瘤生长停止。然而，值得注意的是，这些数据是在试验的早期阶段报告的，在这个早期阶段接受结肠癌治疗的人的结果看起来不太有希望。对接受Canon及其同事治疗的病人的长期观察将是有趣的。如果这些患者对AMG 510治疗产生耐药性，调查联合策略是否有效也很重要。
许多问题仍然存在。AMG 510是否更适合作为涉及KRAS(G12C)突变的癌症比目前涉及化学疗法或免疫疗法的标准疗法要多？当癌症扩散到大脑（KRAS突变癌症中二级肿瘤的主要部位）时，这种新的抑制剂会有效吗？大脑与高死亡率有关。AMG 510的最佳剂量以及与该剂量相关的任何毒性仍有待确定。此外，这个分子与临床上的其他此类抑制剂进行比较，包括最近报道的一种叫做MRTX849的小分子将非常有趣。
尽管如此，Canon及其同事的结果为AMG 510治疗导致癌细胞死亡的概念提供了坚实的证据，并强调了分子作用的假定机制。此外，这项工作证实了一个假设，即是KRAS(G12C) (而不是另一种未识别的突变蛋白)驱动了携带这种突变的癌症。它还为在治疗上以KRAS为目标提供支持，是把KRAS抑制带到诊所的一个重要步骤。最后，作者揭示了靶向癌症治疗和免疫反应之间有趣的联系。对这种关系的进一步研究可能会导致新的癌症联合疗法的发现。
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