【科研摘要】
由聚合物制成的生物材料通过植入物和生物传感器的创新设计，帮助彻底改变了医疗行业。现在，水凝胶形式的材料在癌症研究中取得了长足的发展，复杂的体外细胞培养平台不断扩大的工具胸正在帮助科学家揭示癌症干细胞（SCs）的奥秘。最近，以色列理工学院Dror Seliktar科研团队在《Cell Death & Disease》上发表了题为A hydrogel reveals an elusive cancer stem cell的论文。
【介绍】
生物医学水凝胶是基于亲水聚合物的生物材料，正在改变材料影响医学领域的方式。这些独特的材料在与复杂细胞系统的界面上的功能特别好，从而提供了新的体外途径来控制细胞命运或指导细胞功能。模仿生物组织特性的复杂水凝胶为生物医学工程应用（即在SC治疗学和癌症研究的新兴领域）开辟了新的潜力。现在，通常会生产具有设计特征的生物或合成水凝胶，这些特征可以主动操纵SC信号传导途径的多个方面，从而导致增强的形态发生，增殖和分化。这些系统中的许多系统都利用了结合到水凝胶主链中的生物或仿生基序，以基于与天然细胞外基质（ECM）分子的已知细胞相互作用来改变反应。这些相互作用通常与类似于SC生态位的机械和生物物理特征结合在一起，以增强通向肌发生，软骨形成，神经发生等的分化途径。先前，Tanaka及其同事在《Nature Biomedical Engineering》上发表文章，使用完全合成的双网络（DN）水凝胶将分化的癌细胞快速重编程为癌症SC（CSC），以识别用于靶向癌症治疗的生物标记物。
CSC是一种难以捉摸的细胞，仅占肿瘤块总细胞群的很小一部分。尽管数量很少，但相对于其子代的循环亚群，这些细胞仍能够导致癌症复发。目前尚不可能在患者中鉴定这些细胞，因为不存在针对它们的确定的生物标志物。尽管以这种细胞亚群为靶标有可能根除癌症的复发，但是由于研究其基因型的主要CSC的可用性有限，这种疗法的发展受到了阻碍。Tanaka及其同事将其包含聚（2-丙烯酰胺基-2-甲基丙烷磺酸）和聚（N，N-二甲基丙烯酰胺）的DN水凝胶用作坚韧而柔软的底物，在其上培养分化的癌细胞，从而对这些细胞进行重新编程给他们稀少的CSC祖细胞。他们完全依靠控制DN水凝胶的物理特性的能力，重建了利基微环境的关键机械特征，这些利基微环境导致了六种完全分化的癌细胞系中茎的诱导。至关重要的是，他们表明，当使用来自人类脑癌胶质母细胞瘤患者的原发肿瘤细胞时，可以实现这种快速而强大的重编程。他们明确地证明了该技术的有用性，它可以为生物标记物发现研究提供潜在的无限量的主要人类CSC供应。
导致SC重新编程的自然过程很复杂，并且在利基市场中涉及大量外部和内在信号传导。到目前为止，涉及人工诱导的SC重编程的主要范例涉及使用转录因子及其稳定性调节和/或可溶性生化激动剂。已经出现了各种各样的技术来生产越来越多的多能性SC，用于在转化医学（包括再生医学和细胞疗法）中的治疗应用。从原发性肿瘤细胞产生CSC的策略很少。这可能归因于这种转化所需的酪氨酸激酶的复杂时空差异激活，这似乎是由DN水凝胶与细胞表面蛋白（包括细胞粘附分子的整合素家族，而不是E-钙黏着蛋白或β-连环蛋白）的相互作用所激活。DN水凝胶未使用生物活性基序进行功能化，这表明非特异性球体的形成主要负责细胞的生物物理诱导。不过，仅通过DN水凝胶获得的物理特性的独特组合，而没有通过任何相应的单网络水凝胶或塑料皿对照获得的物理特性的独特组合，导致表达所有三种干性标记的细胞球体得到了强大的重编程，即sox2，Oct3/4和Nanog。
有理由认为，Tanaka及其同事利用其独特的一组生物物理特性的DN水凝胶作为引发脑癌细胞重编程的催化剂，很可能是通过产生骨桥蛋白（OPN）和酪氨酸激酶信号通路来实现的。OPN在这些培养物中引起信号反馈回路，从而诱导脑癌细胞表达与干性相关的关键蛋白，例如SHH和GLI1，它们依次作用于OPN-CD44信号轴，从而增强了培养中的干性。这种正反馈回路在DN水凝胶上引起了CSC的快速诱导（图1），而用作对照的单网络水凝胶则没有催化这种快速的CSC诱导，也没有假定的重编程信号级联。重要的是，发现DN水凝胶诱导的脑CSC表达可检测水平的血小板衍生生长因子受体（PDGFR），而原发性癌细胞表达表皮生长因子受体，但不表达PDGFR。作者在将PDGFR受体处理这些DN水凝胶脑细胞培养物并用PDGFR抑制剂处理并导致经典的凋亡标记物裂解的caspase-3增多时，就证明了将PDGFR受体靶向这些细胞的可能性。
图1：双网络（DN）水凝胶底物用于重编程难以捉摸的癌症干细胞。DN凝胶似乎能够诱导不同的细胞信号，这些信号能够通过钙依赖性瞬时受体离子通道电势（TRP）来协调癌细胞的复杂重编程，而钙电瞬态受体离子通道电势（TRP）则可以通过诱导骨桥蛋白（OPN）和干性因子的转录。分泌的OPN刺激整联蛋白和CD44进一步诱导茎干。参见文本以获取更多详细信息，以及田中和同事的原始研究
【总结】
在表征脑CSC的分子和细胞生物学特性时，DN水凝胶在这项研究中的使用显示出不可否认的协同作用。但是，这些DN水凝胶在SC发现中的充分利用可能会更加深刻。原因是双重的。通过基质介导的诱导来精确控制SC重编程的能力已被证明需要对细胞与其基质相互作用的结构-功能关系有更详尽的了解。作者指出：“没有直接描述DN凝胶的基本化学和/或物理因素，需要进一步的研究”。除了二维水凝胶基质提供的特定相互作用外，还可将此类材料设计为以三维排列方式封装SC和细胞球体，这与利基ECM更相似。此外，当与优美的时空呈现的生物分子结合使用时，生化和生物物理特性的独特组合可用于从该系统获得更多的多功能性。随着人们的注意力进一步转向基于材料设计的策略，看到这种重新编程方法的其他可能更深远的体现将系统地发展，将非常令人兴奋。
参考文献：/10.1038/s41419-021-03696-7
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