与癌共舞论坛
什么是肝细胞癌
肝细胞癌（HCC）是一种治疗选择有限的侵袭性癌症，是全球癌症死亡的主要原因之一[1]。每年有超过750,000人罹患肝细胞癌[1,2]，大多数病例来自亚洲，其中几乎一半来自中国[2,3]。在美国，自1980年以来，肝癌病例的数量翻了三倍，而肝细胞癌更是所有癌症相关的致死原因当中上升最快的一个[2,3]。在欧洲，肝癌也出于上升趋势[4-6]。肝细胞癌主要发生于慢性肝炎（乙型或丙型）或酗酒引起的肝硬化患者中，并且通常在确诊时已是晚期[1]。不可切除肝细胞癌的预后仍然很差，系统性治疗选择很少，确诊后1年生存率不足50％[7]。目前肝细胞癌主要依靠靶向治疗，索拉非尼（商品名多吉美）在起就成为一线疗法。优于肝脏双路供血的特殊性，肝癌领域里靶向药的耐药时间远远低于肺癌领域里的耐药时间。
免疫治疗放异彩
在血液肿瘤、黑色素瘤、肺癌等领域大放异彩的免疫治疗能否改变肝细胞癌的治疗困境吗？
近日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准PD-L1免疫抑制剂泰圣奇（英文名：Tecentriq，通用名：阿替利珠单抗）联合安维汀（英文名：Avastin，通用名：贝伐珠单抗）用于既往未接受过系统治疗的不可切除肝细胞癌患者。
为何是泰圣奇联合安维汀这个组合方式呢？
首先这两个药物分别是罗氏公司的两个当家花旦，用自己公司的主打药物进行联合使用设计临床，不会牵扯到其他公司的产品；其次，从治疗肿瘤的机制上看，这两个药物有各自独到的特点，从机理上分析能起到珠联璧合的效果。
泰圣奇（阿替利珠单抗）科普
泰圣奇是一种设计用于直接与肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞上表达的PD-L1配体蛋白结合的单克隆抗体，可阻断其与PD-1和B7.1受体的相互作用。通过阻断PD-L1通路，泰圣奇可以有效激活T细胞。
泰圣奇是一种免疫检查点抑制剂，有望作为免疫联合疗法的基础用药，与其他免疫抑制剂、靶向药物和各种化疗药联合用于治疗多种癌症。
目前，泰圣奇已在美国、欧盟和世界各国获得批准，作为单药治疗或联合靶向疗法和/或化疗用于治疗非小细胞肺癌和小细胞肺癌、特定类型转移性尿路上皮癌和PD-L1高表达的转移性三阴性乳腺癌等多种类型的癌症。
安维汀（贝伐珠单抗）科普贴
安维汀是一种通过静脉输注的处方类生物制剂，能够与VEGF蛋白特异性结合，而VEGF在肿瘤的整个生命周期中起到了血管新生和血管维护重要作用，这一过程称为血管生成。安维汀可以通过直接结合VEGF蛋白，来阻止它与血管细胞上的受体相互作用，从而阻止肿瘤的血液供应。肿瘤血液供应被认为是肿瘤在体内生长和扩散（转移）能力的关键。
泰圣奇+安维汀珠联璧合，有强有力的医学证据支持。联合治疗可增强免疫系统对抗多种癌症的潜力。除具有已知的抗血管生成作用外，安维汀还可通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）相关免疫抑制作用、促进T细胞肿瘤浸润以及启动和激活T细胞对肿瘤抗原的应答以进一步增强阿替利珠单抗激活免疫系统杀灭肿瘤细胞的能力。
本次泰圣奇联合安维汀获批的主要依据是全球多中心III期临床试验IMbrave150的研究结果。
IMbrave150临床试验
IMbrave150是一项在501名既往未接受过系统性治疗的不可切除的肝细胞癌患者中开展的全球性III期、多中心、开放性研究。患者按照2:1的比例随机接受泰圣奇和安维汀联合治疗或索拉非尼治疗。在每个21天周期的第1天经静脉注射给予泰圣奇1200 mg；在每个21天周期的第1天经静脉注射给予安维汀15 mg/kg。在每个21天周期的第1-21天口服给予索拉非尼，400 mg/天，每天2次。患者接受联合治疗或对照组治疗，直至出现不可接受的毒性或研究者确定无临床获益。该研究的共同主要终点为独立审查机构（IRF）根据RECIST v1.1评估的OS和PFS。次要疗效终点包括根据RECIST v1.1（研究者评估的[INV]和IRF）和HCC mRECIST（IRF）评估的总缓解率（ORR）、至疾病进展的时间（TTP）和缓解持续时间（DOR）以及患者自报结局（PRO，包括患者报告的至生活质量恶化的时间）、安全性和药代动力学。
图中显示的是在意向治疗人群中，独立审核机构根据《实体瘤疗效评价标准》1.1版判定的患者总生存率（图A）和无进展生存率（图B）的Kaplan-Meier估计值。图中报告了进展或死亡的分层风险比和P值。根据161例死亡计算出的双侧P值界值为0.0033。随机分组通过交互式语音应答或网络应答系统进行，分层P值和Cox模型中包含的因素包括地理区域（亚洲[除日本之外] vs.世界其他地区），基线甲胎蛋白水平（＜400 vs. ≥400 ng/mL），肉眼血管侵犯、肝外扩散或两者（有vs.无）。短线表示删失数据。CI表示置信区间，NE表示无法评价。
研究显示，对比索拉非尼，泰圣奇联合安维汀能显著降低死亡风险42%（OS分层HR=0.58; 95% CI: 0.42-0.79; p=0.006），显著降低疾病进展和死亡风险41%（PFS分层HR=0.59; 95% CI: 0.47-0.76; p<0.0001），患者的12个月生存率提高到67.2%。IMbrave150是第一个显示可比索拉非尼更好改善不可切除肝细胞癌患者总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的III期肿瘤免疫疗法研究。在泰圣奇联合安维汀组，有38%的患者出现严重不良反应（3/4级），最常见的严重不良反应（≥2%）是胃肠道出血、感染和发热。上述结果都已于5月14日发表于《新英格兰医学杂志》[8]。
FDA的“Orbis试点项目”和RTOR程序
本次FDA审核有两个特点，通过“Orbis试点项目”和肿瘤产品实时审评（Real-Time Oncology Review）程序。
FDA的“Orbis试点项目”为国际合作伙伴之间同步提交和审批肿瘤药物提供了框架支持。FDA认为[9]，鉴于不同国家递交审批文件的时间可能存在显著差异，国际监管机构之间可通过合作让癌症患者尽早获取新药。罗氏根据该项目同时在美国、澳大利亚、加拿大和新加坡提交了申请。此外，FDA还根据RTOR程序快速审核并通过了这一申请。RTOR旨在探索一种更高效的审核流程，确保安全有效的疗法可以尽早惠及患者。
何时能惠及中国患者
在中国，罗氏于1月就泰圣奇联合安维汀用于一线治疗晚期不可切除的肝细胞癌向中国药品监督管理局提交了上市申请，并于2月28日被正式授予优先审评资格。在早前的2月7日，罗氏在欧洲肝脏研究协会（EASL）主办的肝癌峰会（Liver Cancer Summit）公布了IMbrave 150的中国亚群数据研究结果[10]。参加IMbrave150研究的194名中国患者的数据显示，与现有标准治疗方案相比，泰圣奇联合安维汀方案在总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）方面均具有临床意义的改善，总生存期（OS）改善较IMbrave150全球数据更为显著。在肝细胞癌发病率和死亡率都较高的中国，相当数量的患者在确诊时已处于中晚期，失去了手术或其他局部治疗的机会，即使可以手术或局部治疗，也常会复发转移。一旦这一创新免疫联合疗法在中国获得正式批准，将极大满足肝细胞癌患者的未尽之需。
相信泰圣奇联合安维汀的免疫治疗法将会在中国很快获批，让中国患者也能从中受益。
参考文献
[1] Llovet JM et al. Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers. ;2:16018.
[2] World Health Organisation: Globocan – Liver cancer factsheet. [Internet; cited Mar] Available from: http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/11-Liver-fact-sheet.pdf.
[3] World Health Organisation: Globocan – China factsheet. [Internet; cited Mar] Available from: http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf.
[4] American Cancer Society: Key statistics about liver cancer. [Internet; cited Mar] Available from: /cancer/liver-cancer/about/what-is-key-statistics.html.
[5] Rawla P et al. Update in global trends and aetiology of hepatocellular carcinoma. Contemp Oncol (Pozn). ;22(3):141-150.
[6] Pimpin L et al. Burden of liver disease in Europe: Epidemiology and analysis of risk factors to identify prevention policies. J Hepatol. ;69(3):718-735.
[7] Giannini EG et al. Prognosis of untreated hepatocellular carcinoma. Hepatology. ;61(1):184-190.
[8] /doi/full/10.1056/NEJMoa1915745
[9] Food and Drug Administration. Project Orbis. [Internet; cited Mar] Available from: https://www.fda.gov/about-fda/oncology-center-excellence/project-orbis.
[10] Qin S, et al. Liver Cancer Summit ; OP02-03.
