撰文 | 咸姐
责编 | Qi
若不辅以任何其他治疗，超过50%的可手术的非小细胞肺癌（NSCLC）患者会在术后复发，而目前的围手术期（新辅助或辅助）化疗也只对术后5年总生存率（OS）有轻微的改善（约5%），并且是副作用的主要来源。这一切都提示着，可手术的NSCLC患者需要新的治疗方法。
新辅助治疗是指在实施主要治疗之前（手术或放疗）进行的给药，其目的是在采用根治性治疗干预之前缩小肿瘤的大小或范围，从而使治疗过程更容易和更可能成功，并减少其他治疗技术的使用及后果。越来越多的研究认识到主要病理学缓解率（MPR，Major Pathologic Response——根据病理检查和预先设定的阈值得到的癌症症状减少率，这里是指肿瘤切除后肿瘤存活率≤10%）与新辅助化疗和可手术的NSCLC患者生存率改善之间存在正相关【1, 2】。新辅助治疗策略中一类比较有效的药物就是免疫检查点抑制剂（ICI）。靶向细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体（PD-L1）的ICI改变了晚期NSCLC患者的治疗标准。研究表明，早已被批准用于临床的抗PD-1的纳武单抗（Nivolumab）和抗CTLA-4的伊匹单抗（Ipilimumab）可以通过独特的完全不同的细胞机制增强抗肿瘤免疫【3】，从而为两者联用治疗晚期NSCLC患者提供了理论依据。
正所谓“兄弟同心，其利断金”，1期临床试验已经证实，纳武单抗和伊匹单抗的联用在晚期NSCLC患者中产生了比纳武单抗单药更高的治疗效率【4】，其一线治疗晚期NSCLC患者的OS也比化疗长【5】。那么“纳武”和“伊匹”这两兄弟的双重ICI疗法对于可手术的NSCLC患者是否也同样有效呢？这是否能成为可手术的NSCLC患者所需的新的治疗方法呢？
近日，来自美国德州大学MD安德森癌症中心的Tina Cascone团队在Nature Medicine上在线发表题为Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in operable non-small cell lung cancer: the phase 2 randomized NEOSTAR trial 的文章，报告了以MPR为主要终点、对44例NSCLC患者进行纳武单抗或纳武单抗和伊匹单抗联用的新辅助治疗联合手术的2期随机NEOSTAR试验（NCT03158129）的结果，证明纳武单抗和伊匹单抗联用的新辅助治疗可增强术后NSCLC患者的MPR率、肿瘤免疫浸润和免疫记忆，提示其可成为可手术NSCLC患者所需的新的治疗方法，值得进一步研究。
NEOSTAR是一项2期随机临床试验（NCT03158129），其第一部分试验包括两个完整的、平行的、随机的治疗组：纳武单抗单药新辅助治疗（A组，3mg/kg静脉注射，每14天一次，共3次）和纳武单抗与伊匹单抗联合新辅助治疗（B组：纳武单抗3mg/kg静脉注射，每14天一次，共3次；伊匹单抗1mg/kg静脉注射，仅在第一天注射），随后进行原发灶肿瘤手术切除外加淋巴结切除及辅助规范治疗。试验的主要终点是每个治疗组意向治疗（ITT，Intention to treat）人群的MPR率，根据新辅助铂类化疗的历史对照（产生约15%的应答率），治疗组被认为有希望进行进一步试验的预设边界为每个治疗组的21名可评估患者MPR≥6人。同时包括次要终点如毒性、围手术期发病率和死亡率、实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1之下的客观反应率（ORR，Objective response rate）、生存结果、根治性切除（R0）率、病理完全缓解率（pCR，pathologic complete response，定义为切除肿瘤标本中0%存活肿瘤）以及切除肿瘤组织中肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的定量和探索性终点（图1）。
试验结果显示，在接受至少一剂新辅助ICI治疗的ITT人群中的所有44例随机病人中，总切除率为89%（39例患者在试验中或试验后接受了根治性手术），完整切除率为100%。在44例患者中，双药联用B组的21例患者中达到了预先设定的主要终点阈值6 MPR，实现了38%的MPR率（8/21），而单药A组为22%的MPR率（5/23）。与历史新辅助化疗对照组相比，纳武单抗+伊匹单抗产生的MPR率更高；而与纳武单药治疗相比，两药联合治疗在手术切除人群中也产生了更高的MPR率，前者为24%（5/21），后者为50%（8/16）。此外，在双药联合治疗组中，有38%的切除患者存在pCR，而在单药治疗组只有10%，并且联合治疗的肿瘤存活率明显低得多（只有9%，单药治疗为50%）。值得一提的是，总的药物毒性是可控的，与已知副作用相比，并没有出现新的安全问题。
进一步地通过流式细胞术对切除的肿瘤组织进行免疫分析发现，尽管与MPR无关，但与治疗前肿瘤相比，纳武单抗+伊匹单抗联用治疗诱导了免疫细胞群更大的肿瘤浸润。同时，与纳武单抗单药治疗相比，双药联合治疗诱导了更高频率的CD45+CD3+TIL、CD3+CD4+CD103+组织驻留记忆（TRM）T细胞、CD3+CD8+CD103+效应性TRM细胞和CD3+CD4+CD27-CD28+效应性记忆T细胞，显示更深刻的肿瘤免疫浸润和更强的免疫记忆。与此同时，微生物组分析结果显示，根据16S V4 rRNA基因测序，不论是单药治疗还是双药联用治疗，ICI对微生物组的多样性、结构和组成都没有显著影响。然而，定性生物标记物发现分析表明，治疗前样本中肠道瘤胃球菌属（Ruminococcus spp.）和Akkermansia菌属的高丰度与双药联用治疗的MPR相关，提示不同肠道菌群的丰度与新辅助ICI治疗后的病理反应、毒性降低以及某些情况下T细胞克隆性和丰度增加有关。
综上所述，NEOSTAR是首次以MPR为主要终点，对可手术切除的NSCLC患者进行纳武单抗或纳武单抗与伊匹单抗联用新辅助治疗进行测试的随机2期临床试验，试验结果证明，在纳武单抗的基础上添加新辅助药物伊匹单抗可以产生更高的MPR和pCR率，并增强肿瘤免疫浸润和免疫记忆，由此提示两药的联用在可切除NSCLC患者围手术期治疗中值得深入的研究，有望成为新的治疗方法。
原文链接：
/10.1038/s41591-020-01224-2
参考文献
1. Hellmann, M. D. et al. Pathological response after neoadjuvant chemotherapy in resectable non-small-cell lung cancers: proposal for the use of major pathological response as a surrogate endpoint. Lancet Oncol. 15, e42–e50 ().
2. Pataer, A. et al. Histopathologic response criteria predict survival of patients with resected lung cancer after neoadjuvant chemotherapy. J. Thorac. Oncol.7, 825–832 ().
3. Wei, S. C. et al. Distinct cellular mechanisms underlie anti-CTLA-4 and anti-PD-1 checkpoint blockade. Cell 170, 1120–1133 e1117 ().
4. Hellmann, M. D. et al. Nivolumab plus ipilimumab as first-line treatment for advanced non-small-cell lung cancer (CheckMate 012): results of an open-label, phase 1, multicohort study. Lancet Oncol.18, 31–41 ().
5. Hellmann, M. D. et al. Nivolumab plus Ipilimumab in advanced non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 381, –2031 ().
