「本文来源：中国数字科技馆」
接受治疗后胰腺肿瘤中的T细胞（粉色）浸润了肿瘤细胞（绿色）
胰腺癌每年影响了约60 000美国人的生活，它同时也是最致命的一种癌症。确诊为胰腺癌后，只有不到10%的病人能够存活超过五年。
尽管在开始的时候一些化疗手段是有效的，但是胰腺肿瘤经常会产生耐药性。新的疗法（如免疫疗法）也被证实难以治疗胰腺癌。不过，MIT的研究人员发明了一种免疫治疗策略，并发现其能有效消灭小鼠的胰腺肿瘤。
这种全新的疗法联合使用了三种药物，帮助患者增强身体自身的免疫防御功能，以此对抗肿瘤，该疗法有望在年内进入临床实验。
MIT Koch整合癌症研究所的资深博士后William Freed-Pastor说：“对于胰腺癌，我们没有什么治疗选项。临床上来说，它是一种非常棘手的疾病。如果新的疗法在病人身上展示出良好的反应，那么它将会极大地改善某种亚型的病人生活，但是我们还需要观察疗法在临床试验的实际表现。”
免疫治疗
免疫攻击
身体的免疫系统包含了T细胞，T细胞能够识别并摧毁表达癌症蛋白的细胞，但绝大多数的肿瘤能够营造免疫高度抑制的环境并使得T细胞失去活性，帮助肿瘤生存。
免疫检查点疗法（目前临床使用最广泛的一种免疫疗法）通过移除T细胞的刹车来发挥作用，重新激活T细胞，使其能够摧毁肿瘤。有一类的免疫治疗药物已经被证实能够成功治疗多种癌症，特异性影响PD-L1（抑制T细胞的肿瘤相关蛋白）与PD-1（T细胞的蛋白）的相互作用。阻断PD-L1或PD-1的药物也被称为检查点抑制剂，它们被证实能够治疗癌症如黑色素瘤和肺癌，却对胰腺癌几乎无效。
显微镜
但是，最近的一些研究发现，且MIT的新研究也证实了一点，事实上胰腺肿瘤会表达癌症特异性抗原。研究结果使得研究人员开始怀疑，除了PD-1/PD-L1之外，胰腺癌病人可能还有另外一种不同的分子刹车能够使T细胞失活。
在一项使用小鼠作为胰腺癌模型的研究中，研究人员发现，事实上胰腺癌细胞没有过度表达的PD-L1。与此相反，多数的胰腺癌细胞表达了一种名为CD155的蛋白，它能够激活T细胞上名为TIGIT的受体。
TIGIT激活后，T细胞会进入一种名为“T细胞耗竭”的状态，于是T细胞就不能发动针对胰腺肿瘤细胞的攻击。在一项胰腺癌病人来源的肿瘤分析中，研究人员观察到60%的病人有TIGIT表达以及T细胞耗竭，并且肿瘤细胞表达高水平的CD155.
Freed-Pastor说：“CD155/TIGIT轴的功能和已建立的PD-L1/PD-1轴非常相似。T细胞会表达TIGIT而TIGIT则是这些T细胞的刹车。当一个TIGIT阳性的T细胞接触任何高水平表达CD155的细胞，这事实上会直接关停T细胞。”
联合用药
研究人员随后决定查看他们能否把这种知识用于重新激活已经衰耗的T细胞，刺激它们攻击胰腺肿瘤细胞。他们测试了各种各样的试验药物组合，同时抑制PD-1和TIGIT，并且配合另外一种名为CD40激动剂抗体的药物。
CD40激动剂抗体是一种能够激活T细胞并驱动T细胞进入肿瘤的药物，这种药物中的某些类别目前正在进行胰腺癌治疗应用的临床评估。小鼠的实验中，MIT的研究团队发现，抵抗PD-1的药物对小鼠几乎没有作用，正如之前的胰腺癌研究所展示的那样。研究团队还发现，一种CD40激动剂抗体如果和PD-1抑制剂或TIGIT抑制剂联用，就能阻止一部分小鼠的肿瘤生长，但实际上没有缩小肿瘤。
但是联合使用CD40激动剂抗体和PD-1抑制剂、TIGIT抑制剂后，他们发现了奇迹。接受治疗后大约一半的小鼠身上的胰腺肿瘤都缩小了，而25%的小鼠身上的肿瘤完全消失。并且，停止治疗后，肿瘤并没有重新生长。Freed-Pastor说：“看到这里，我们显然是非常兴奋的。”
Lustgarten胰腺癌研究基金会与MIT的团队共同合作，并为后者的这项研究提供资助，MIT的团队找到了两家研究PD-1抑制剂、TIGIT抑制剂和CD40激动剂抗体药物公司。尽管这些药物均未获得美国食品药品管理局的批准，但是每一个药物均已完成二期临床试验。今年有望开展三联用药的临床试验。
Jacks说：“这项研究使用了很复杂的基因编辑小鼠，为的是研究胰腺癌免疫抑制的细节，而结果已经指明了治疗胰腺癌的潜在新疗法。我们将尽快在病人身上测试这些疗法，我们由衷感激Lustgarten基金会和抗击癌症组织（Stand Up to Cancer）对我们研究的支持和帮助。”
除了临床试验，MIT的团队计划分析哪种类型的胰腺癌可能对药物组合的反应最好。他们还会进一步开展动物研究，看看是否能够增强疗法的有效性，使其超过研究中观察到的疗效的50%以上。
撰文：Anne Trafton
翻译：陈振翀
审校：王嘉钰
