点评 | 李小玲（NIH）
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#结直肠癌#
结直肠癌（CRC）作为一种重大恶性疾病严重威胁人类健康。炎症性肠病（IBD）是结直肠癌的重要诱因之一。促肿瘤炎症和抗肿瘤免疫作为肿瘤的两个基本特征，在肿瘤发生发展不同阶段对肿瘤进程有复杂的调控。例如，结直肠肿瘤微环境中，CD4+ T辅助17型（Th17）细胞分泌的白细胞介素17A（IL-17A）是一种促进炎症和结直肠癌发生的细胞因子；而CD4+ T辅助1型（Th1）细胞、细胞毒性CD8+ T（Cytotoxic T）细胞和自然杀伤（NK）细胞分泌的干扰素-γ（IFN-γ）可以有效杀伤肿瘤细胞。
CD4+CD25+调节性T（Treg）细胞是一类具有免疫抑制功能的T细胞亚群。结直肠癌浸润Treg细胞同时抑制效应性Th1或Th17细胞免疫应答，因而其在结直肠癌中的促癌和抑癌作用尚存争议。有研究表明，Treg细胞通过免疫抑制功能限制抗肿瘤免疫，降低结直肠癌患者的生存率；另有研究表明，肿瘤浸润Treg细胞的比例升高预示肠道炎症驱动型结直肠癌患者更好的生存率。因此，结直肠癌浸润Treg细胞功能异质性的调控机制亟待阐明。
最近的研究表明结直肠肿瘤微环境对结直肠癌浸润Treg细胞功能异质性有直接的影响。结直肠肿瘤微环境具有低葡萄糖和高乳酸等代谢特征，相比于效应性T细胞，肿瘤浸润Treg细胞更能适应肿瘤组织的低糖高乳酸微环境（Angelin A et al. Cell Metabolism. ）。该微环境诱导肿瘤浸润Treg细胞发生代谢重编程，表现出高糖消耗特性，在微环境中竞争葡萄糖，并诱导效应性T细胞功能失调（Li L et al. Cell Metabolism. ; Liu X et al. Nature Communications. ）。葡萄糖代谢还能促进Treg细胞迁移，进一步削弱其免疫抑制功能（Kishore M et al. Immunity. ; Gerriets VA et al. Nature Immunology. ）。然而，微环境信号如何影响结直肠癌浸润Treg细胞功能异质性尚不明确。
4月24日，上海交通大学基础医学院生化与分子细胞生物学系的童雪梅研究员课题组、上海市免疫学研究所李斌研究员课题组和上海交通大学医学院附属新华医院陈寒蓓主任医师合作在Gastroenterology杂志在线发表了题为MondoA-TXNIP axis maintains regulatory T cell identity and function in colorectal cancer microenvironment的研究论文，揭示了MondoA-TXNIP转录调控轴对结直肠癌微环境Treg细胞代谢模式和功能的调控。
研究人员首先分析了结直肠癌患者T细胞的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据（Zhang L et al. Nature. ），发现与外周Treg细胞相比，结直肠癌浸润Treg细胞下调TXNIP的表达，并发生代谢重编程，表现出高葡萄糖消耗的特性。
TXNIP转录受Mondo家族转录因子MondoA和ChREBP/MondoB调控。通过分析Mondo家族转录因子的表达谱，他们发现MondoA在Treg细胞中特异性高表达，但MondoA-TXNIP转录调控轴在免疫细胞代谢调节中的生理作用尚不明确。随后通过构建Treg细胞特异性敲除MondoA的小鼠，他们深入探究发现MondoA-TXNIP转录调控轴缺失的结直肠癌浸润Treg细胞增加了葡萄糖转运蛋白Glut1表达和细胞膜定位，从而有更强的葡萄糖摄取和糖酵解代谢能力。
研究者进一步发现在氧化偶氮甲烷（Azoxymethane, AOM）和葡聚糖硫酸钠（Dextran Sulfate Sodium Salt, DSS）小鼠结直肠癌模型中，抑制MondoA-TXNIP调控轴能诱导糖酵解代谢模式下的Th17-like Treg细胞，其免疫抑制功能较正常Treg细胞下降，因而进一步促进Th17型炎症。
文章也证实了Th17型炎症会进一步诱导CD8+ T细胞表达PD-1并导致其抗肿瘤功能减弱，从而加速结直肠癌的发生和发展。靶向IL-17A的anti-IL17A抗体能显著抑制结直肠癌发生， anti-IL-17A抗体联合anti-PD-1抗体治疗进一步缩小结直肠肿瘤体积。
综上所述，该研究阐明了MondoA-TXNIP转录调控轴对肿瘤微环境中Treg细胞代谢模式以及可塑性的关键调控作用和重要机理（下图），同时为治疗结直肠癌提供了可能的干预靶点和治疗方法。
上海交通大学医学院博士后卢颖和上海市免疫学研究所博士后李扬扬为该研究论文的共同第一作者，此项研究得到了上海交通大学附属新华医院、复旦大学附属肿瘤医院、郑州大学第一附属医院肝胆胰疾病及消化器官移植重点实验室等单位的大力协助，通讯作者为童雪梅研究员、李斌研究员和陈寒蓓主任医师。
原文链接：
/article/S0016-5085(21)00679-X/fulltext
专家点评
李小玲 资深研究员（美国国立健康研究院环境健康科学研究所）
代谢信号如何调控肿瘤微环境（TME）中各种细胞的功能是近期细胞代谢领域的一个热点问题。能够感知代谢物的Mondo家族转录因子有两个成员，即MondoA和MondoB/ChREBP。Mondo家族转录因子的一个特征是根据细胞内代谢物水平，改变亚细胞定位和转录活性。童雪梅研究团队在Mondo家族转录因子调控糖酵解活性和细胞功能方向有一系列研究成果，前期主要关注MondoB/ChREBP促进结直肠癌和肝癌细胞糖酵解和增殖的作用及机制（Tong X et al, PNAS, ; Li Y et al, JBC, ），近期发现MondoA-TXNIP-GLUT1是调控结直肠癌微环境调节性T细胞（Treg）葡萄糖摄取、糖酵解和细胞功能的重要通路（Lu Y et al, Gastroenterology, ）。
团队研究发现，在Th1反应富集的小鼠结直肠癌细胞MC38皮下移植瘤模型中，Treg细胞的MondoA缺失提高了抗肿瘤免疫功能；然而在Th17反应富集的肠炎相关的结直肠癌模型中，Treg细胞的MondoA缺失促进了炎症和肿瘤的进展。其机制是，低浓度葡萄糖条件下，Treg通过降低MondoA-TXNIP活性增加葡萄糖摄取能力。因而在肿瘤微环境Treg中抑制MondoA能促进葡萄糖摄取和糖酵解，减弱Treg免疫抑制功能并且诱导Treg表达Th17特征基因。Treg缺失MondoA的结直肠肿瘤微环境中，不仅MondoA缺失的Treg分泌Th17的特征促炎因子IL17A，而且MondoA缺失的Treg对Th17的抑制功能减弱，Th17产生更多IL17A，导致结直肠肿瘤微环境呈现严重的Th17型炎症反应，大量IL-17A诱导CD8+T细胞衰竭，并加速结直肠癌发生发展。值得一提的是，使用IL-17A阻断型抗体可以减缓AOM-DSS诱导的结直肠癌进程，降低MondoA缺陷小鼠对结直肠癌的易感性。
该研究对不同结直肠肿瘤微环境中Treg细胞与效应性T细胞之间的平衡调控造成的肿瘤表型复杂性进行深入探讨，对于合理设计结直肠癌免疫治疗方案有重要启示。
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