重视孕期血糖管理 实现全生命周期健康

作者：北京大学第一医院妇产科 杨慧霞

“健康中国2030”规划纲要提出了“全生命周期健康”的战略思想，通过覆盖全生命周期的强化干预措施，实现从胎儿到生命终点的全程健康服务和健康保障，全面维护人民健康，即全生命周期健康。“健康和疾病的发育起源（Developmental Origins for health and disease, DOHaD）学说”[Semin Cell Dev Biol ,97:172]指出了生命早期健康对生命周期健康的影响，生命早期（包括早期胚胎、胎儿和婴幼儿时期）经历营养不良、环境不良等不利因素，将会增加成年后患肥胖、糖尿病、心血管疾病等慢性疾病的风险。孕期高血糖是影响生命早期健康的严重问题，而且也可通过干预以减少其对生命早期及成人期慢病发生的危害。本期将论述孕前及孕期血糖管理的重要性及相关对策。

杨慧霞教授

北京大学第一医院妇产科

聚焦生命早期，关注孕期高血糖

利用生命早期的“窗口期”（生命最初的1000天，即从怀孕开始到2岁）采取干预措施，可有效避免胎儿和婴儿暴露于不良环境中，从而降低成年后发生慢性疾病的风险，这也给妇产科带来新的挑战——保障和促进母子两代终身健康。

孕期高血糖是其中严峻的挑战之一，目前中国妊娠期糖尿病（GDM）患病率居高不下，已达17.5%~18.9%，成为妊娠期最常见的合并症之一[中华围产医学杂志(4): 218]。由于GDM患病率随年龄而升高，35岁以上人群患病率达20%，40岁以上人群接近30%[IDF Diabetes Atlas, 9th edition, ]。预计随着二孩政策的开放，孕妇平均年龄的升高，此问题势必将变得更为突出。

孕期高血糖对母婴双方都有严重影响。孕早期高血糖可导致胎儿出现自然流产、畸形、发育落后。孕中晚期母体高血糖可导致胎儿出现高胰岛素血症、肺发育成熟延迟、胎死宫内。即使成功分娩，新生儿也可能出现早产、产伤、新生儿低血糖、新生儿黄疸、呼吸窘迫综合征。母亲也可能在孕期出现包括先兆子痫、羊水过多、会阴外伤、产后出血及感染等在内的严重并发症。

聚焦“生命之初”的高血糖和不良妊娠结局（HAPO）研究及近期发表的多项其他研究还显示，GDM对母儿的影响并不因妊娠终止而结束。对母亲而言，GDM患者相比非GDM患者，远期发生糖代谢异常（2型糖尿病或糖尿病前期）的风险显著升高[JAMA ,320(10):1005]，未来心脑血管事件（致死和非致死性缺血性心脏病和脑血管事件）风险则是非GDM患者的1.98倍[Diabetologia ,62(6):905]。对子代而言，GDM母亲子代发生超重或肥胖的风险是其他子代的1.21倍[JAMA ,320(10):1005]，发生糖耐量异常（IGT）风险则是1.96倍[Diabetes Care ,42(3):372]。

以上数据都提示我们，为实现全生命周期健康，必须重视孕期血糖管理。

采取更严格标准，积极干预孕期高血糖

HAPO研究聚焦“生命之初”，探讨了孕期高血糖与不良妊娠结局之间的关系，其结果也促使了GDM新诊断标准的产生。，国际糖尿病与妊娠研究组（IADPSG）公布了妊娠期高血糖诊断与分型的指导意见，推荐在妊娠24~28周进行一步法口服葡萄糖耐量试验（OGTT）筛查GDM，将HAPO研究中不良妊娠结局发生风险1.75倍时的血糖均值作为诊断切点，空腹、餐后1小时、餐后2小时三者中任一达到或超过诊断标准（分别为5.1 mmol/L、10 mmol/L、8.5 mmol/L），即可诊断为GDM[Diabetes Care , 33(3):676]。

新诊断标准有助于有效减少GDM的漏诊与漏治，通过积极干预改善母婴结局。一项来自西班牙的前瞻性、观察性研究[Diabetes Care ,37(9):2442]，采用既往GDM常用诊断Carpenter-Coustan旧标准（n=1526例）和IADPSG新标准（n=1750例）筛查孕妇，两组患者采用相同的治疗和随访，比较两个不同诊断标准下GDM患者的不良妊娠结局风险。结果发现，新GDM诊断标准较旧GDM诊断标准增加了GDM患病率（35.5%对10.6%），但显著改善了妊娠结局，剖宫产、妊娠期高血压、早产、大于胎龄儿等事件风险都有降低。一项纳入278项研究的大型荟萃分析[Pregnancy Child birth ,17(1):171]则提示，针对GDM的干预治疗可显著降低诸多母婴不良结局风险。

国内也有学者指出，采用IADPSG标准可诊断出更多GDM女性，通过及时干预治疗GDM，可改善孕妇及子代的预后，提高远期糖代谢异常状态的筛查率。

合理应用基础+餐时胰岛素方案，综合管理孕期高血糖

中华医学会妇产科学分会产科学组《妊娠合并糖尿病诊治指南（）》[中华妇产科杂志, 49(8): 561]明确指出，GDM患者的空腹血糖目标值为≤5.3 mmol/L，餐后1小时及2小时血糖应分别≤7.8 mmol/L及6.3 mmol/L，糖化血红蛋白＜5.5%。为了达到此严格的控制目标，GDM患者应采取包括医学营养治疗、运动治疗、降糖药物治疗在内的综合干预措施。

经医学营养治疗和运动指导后，空腹或餐前血糖≥5.3 mmol/L，或餐后2小时血糖≥6.7 mmol/L，或调整饮食后出现饥饿性酮症，增加热量摄入后血糖又超标者，应及时应用胰岛素。这是因为二甲双胍、磺脲类等口服药物可通过胎盘，远期安全性尚未得到充分证实。胰岛素只作用于母体，不通过胎盘，安全性和有效性更高，可考虑选择速效胰岛素类似物门冬胰岛素（诺和锐）及长效胰岛素类似物地特胰岛素治疗，此种餐前速效胰岛素类似物或短效胰岛素+基础胰岛素是最符合生理要求的胰岛素治疗方案。

除了符合生理要求外，我们更关注此种方案降低血糖的有效性及安全性，以及对母婴预后的改善作用。有效性方面，一项荟萃分析[中国临床药理学与治疗学, 23(05): 67]比较了门冬胰岛素与人胰岛素在GDM患者中的疗效，分析结果提示，与人胰岛素组（n=758）相比，门冬胰岛素组（n=774）患者餐后血糖水平显著降低。还有研究[中国糖尿病杂志, 25(4):325]提示，门冬胰岛素+地特胰岛素治疗妊娠合并糖尿病患者，血糖达标显著更快。在安全性方面，此项研究同样显示，门冬胰岛素+地特胰岛素方案可显著降低低血糖风险（10.9%对25.5%）。

对于母婴预后的影响方面，一项在18个国家、65家研究中心进行的开放、随机、平行对照研究[Curr Med Res Opin ,25:599]纳入322例1型糖尿病孕妇，比较了门冬胰岛素与人胰岛素的疗效和安全性。随访结果提示，门冬胰岛素治疗可降低夭折（8.9%对12.1%）、先天畸形（4.3%对6.6%）等不良妊娠结局发生率，提高成功分娩比例（87.3%对79.4%）并显著提高足月产比例（72.8%对60.9%，见图）。由此可见，门冬胰岛素联合地特胰岛素是GDM患者有效、安全、可改善预后之选。

图 门冬胰岛素治疗改善妊娠结局，提高足月产患者比例

当然，除了及时治疗外，我们也需重视孕期高血糖患者的产后随访工作，积极开展后续随访，预防患者远期不良结局。所有曾经有GDM病史的女性，都需要在产后4~12周复查OGTT，即使结果正常，也应每1~3年筛查1次，以确定是否发展为糖尿病或糖尿病前期状态，以便及时干预。

综上所述，为了实现全生命周期健康，应从关注生命早期、关注孕期高血糖开始。采用IADPSG标准可诊断出更多GDM患者，有利于改善GDM孕妇及其子代的预后。我国《妊娠合并糖尿病诊治指南（）》推荐经生活方式干预血糖不能尽快达标者应及时启用胰岛素，门冬胰岛素联合地特胰岛素方案更符合生理性胰岛素分泌模式，有效、安全、可改善母婴结局，是值得优选的治疗方案。