模拟微环境三维平台，捕获90．3％的肿瘤细胞
作为泌尿系统最常见的恶性肿瘤，膀胱癌目前没有靶向药。牛海涛告诉记者，膀胱癌的治疗以手术切除为主，但术后复发率高达50％—70％；即使没有发生转移的膀胱癌患者五年生存率也仅有60％左右，晚期膀胱癌五年生存率更是不足5％。
多年临床经验，让牛海涛看过太多膀胱癌患者的痛苦。“作为一名临床医生，我是不是做好每一台手术就够了？”牛海涛这样问自己，得到的答案是“不够”。“目前临床上对于膀胱癌患者的治疗方法实在有限，大部分患者面临早期难发现、术后易转移、治疗费用高昂而且生存率不高的情况。”牛海涛动情地说，“医生的天职是为病人解除痛苦，不仅是做手术，搞科研也是为临床应用打基础，我们只有弄清楚肿瘤在体内发展机制，才有可能攻克它。”
要攻克癌症就要弄清楚癌细胞在体内的生存环境。近年来，作为癌细胞在体内的“主战场”，肿瘤微环境在肿瘤发病机制中的核心作用日益凸显。牛海涛团队要做的第一步，就是最大限度在体外还原癌细胞在人体内的生存环境，这并不是件容易的事。目前国内外对膀胱癌肿瘤微环境的研究均采用传统的二维共培养模式，这与肿瘤在体内实际生存的三维生长模式存在明显差异，难以模拟体内真实情况。牛海涛解释道，由于人体内的细胞是相互作用的，因此以往只针对肿瘤细胞的体外研究结果一旦进入人体内，往往会受到其他细胞的影响而失败。从这个角度上说，将多种细胞“共培养”是在体外还原肿瘤微环境的关键。
牛海涛团队依据体内细胞及其介质间相互作用的特性以及流体力学原理，自主研发了膀胱肿瘤微环境模拟芯片，实现了肿瘤细胞、成纤维细胞、内皮细胞、巨噬细胞等细胞的联合培养，由此成功实现了体外模拟肿瘤微环境的三维平台。
实现了多种细胞共同培养，就相当于具备了“控制变量”的基础。在这个三维平台上，牛海涛团队实现了膀胱癌化疗敏感性筛选，找到了截至目前被认为是最有效的化疗方案，为将来膀胱癌患者个体化精准治疗提供了可能性。
团队还对芯片应用进行拓展，升级设计了鱼骨结构微流控芯片，并对膀胱肿瘤患者血液里存在的微小循环肿瘤细胞进行特异性捕获，将捕获率从46．7％提高到90．3％。对循环肿瘤细胞的捕获率越高，就意味着临床上能越早关注肿瘤转移情况，这对于膀胱癌患者生存的意义不言而喻。
锚定能量代谢，为肿瘤精准治疗开辟新路径
同样的药，用在不同的患者身上效果不同；同一个患者，用同一种药前后效果也可能有差别。这就是肿瘤的异质性特点，也是癌症难以治愈的原因之一。近年来，越来越多的专家提出，癌症临床治疗应关注肿瘤异质性，制定个体化精准治疗方案。这也是牛海涛团队研究的核心所在。
“癌症患者本身面临着高昂的治疗费用和不确定的治疗结果等多重压力。”牛海涛说，精准治疗可让患者在用药前筛选到最合适的特效药，从而让治疗少走弯路，减轻患者经济负担。
精准化治疗该从哪里入手？以往的肿瘤研究，多是从肿瘤表现形式等“外在”入手，牛海涛团队锚定能量代谢这一细胞生命活动最基本的特征。与其他普通细胞一样，能量代谢也是肿瘤细胞在体内“兴风作浪”的能量来源和基本驱动因素。将肿瘤微环境以及能量代谢纳入统一研究体系内进行系统化研究，有望绕过肿瘤异质性这一“拦路虎”，从源头找到恶性驱动机制，并找到新的诊疗方法。
为此，牛海涛团队分别从糖、脂、氨基酸代谢三方面出发，研究在膀胱肿瘤微环境内，肿瘤细胞是如何与免疫细胞“斗争”、如何避开免疫细胞“追杀”，由此获得一批潜在肿瘤治疗靶点，为开展分子水平的肿瘤精准治疗和开发新的靶向药物提供了思路。
更为珍贵的是，这样的研究方法和成果有望从以膀胱癌为代表的泌尿系统肿瘤拓展应用到大部分肿瘤的精准化治疗中，为无数癌症患者带去生的希望。
截至目前，牛海涛团队的项目共获授权国家发明专利3项，发表国内外核心期刊论文57篇，其中SCI收录23篇。团队构建的膀胱癌微流控三维共培养平台、对肿瘤微环境代谢机制的系列研究等所取得的技术成果，在复旦大学附属肿瘤医院、南京鼓楼医院等28家国内知名医院进行了推广应用。
牛海涛说，医学领域所有的科学研究最终都要作用于临床、服务于患者。有这样的信念支撑着，8年的研究过程中，牛海涛从没有一刻觉得枯燥。“我们的研究来源于临床需要，经过检验后又将作用于临床，拯救更多患者，这样的‘满足感’可以让我们一直探索下去。”
这段话是牛海涛性格最好的写照。他常说，外科医生就是将军，打起仗来一定要冲到前线去。所以，年初新冠肺炎疫情袭来时，牛海涛毫不犹豫报名成为青岛大学附属医院援鄂医疗队队长，带着32位医生和100位护士出征。在武汉，他们整建制接管了同济医院光谷院区，专门收治重症新冠肺炎患者。从2月9日出发到3月31日凯旋，牛海涛带着医疗队共治愈了82位患者，其中包括体重107公斤的超重患者和91岁高龄的老人。
别人眼中这样的“壮举”在牛海涛眼里都是“分内的小事”，就好像他作为一名外科医生坚持搞基础研究一样，“最终都是为了患者”。
采访的最后，牛海涛说，攻克肿瘤是条充满艰难险阻的长路，仅靠某一个研究成功不可能解决所有问题。“我们现在的理论研究能给以后的科研人员带来哪怕一点点收获，都是值得的。大家一起努力，一个个环节逐步打通，最终一定能解开抗癌这个复杂的链条。”他说。
