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作为细胞异质性研究的重要工具，单细胞转录组测序技术近年来蓬勃发展，并积累了大量研究数据。若能有效利用现有的单细胞数据进行检索与推断，研究者便能更好地进行新测序单细胞的注释，以及综合多数据集的研究。然而，精确的单细胞转录组数据检索和注释需要克服两个挑战：一、数据集之间的批次效应（batch effect）会显着影响细胞检索的可靠性；二、目前缺少跨物种和平台、具有高质量注释的单细胞转录组数据库。
日前，北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）、北京未来基因诊断高精尖创新中心（ICG）、北京大学生命科学学院生物信息中心（CBI）、蛋白质与植物基因研究国家重点实验室的高歌课题组，在期刊Nature Communications上发表了题为“Searching large-scale scRNA-seq databases via unbiased cell embedding with Cell BLAST”的生物信息学论文，发布了基于深度学习模型的单细胞转录组数据检索和注释的新方法Cell BLAST，以及具备高质量注释的单细胞转录组参考数据库ACA，为有效利用现有数据进行细胞注释和跨数据集研究提供了新的工具和资源。
论文截图
Cell BLAST使用对抗自编码器（Adversarial Autoencoder）进行转录组数据降维，利用对抗学习策略来消除数据集间的批次效应，取得了优于当前其他同类工具的效果。此外作者基于该模型提出了一个新的、更为准确的细胞相似性度量用于细胞检索，在设计上考虑了单细胞转录组观测本身所具有的不确定性。
除了可以用于细胞类型鉴定，Cell BLAST能灵敏地发现参考数据集中不存在的、未知的细胞类型（图 a-c）；此外，作者用一系列造血干细胞分化的数据集验证了Cell BLAST还能用于注释连续细胞状态（图 d-f）。
通过收集大量已发表的单细胞转录组数据，作者建立了一个涵盖2,989,582个单细胞、8个物种、27个不同的组织器官的数据库，称为Animal Cell Atlas (ACA)（图 g-h）。作者对ACA中的细胞注释进行了详细的整理，并使用Cell Ontology构建了一套结构化的细胞类型标注，用于统一不同数据集中的标注以及支持细胞类型的推断。
Cell BLAST的应用和ACA数据库
该课题提供了在线检索平台，用户可以直接上传待注释的单细胞转录组数据，用ACA中的参考数据集进行细胞检索和自动注释；同时也提供了Python软件包Cell BLAST，用户可以使用软件包在自定义的参考数据集上进行模型训练、检索和定制化分析。
北京大学生命科学学院博士生曹智杰和魏琳为该论文的共同第一作者，高歌研究员为通讯作者，陆燊、杨德昌在网站构建方面提供了大力支持。该课题得到了国家重点研发计划、863计划、蛋白质与植物基因研究国家重点实验室和北京未来基因诊断高精尖创新中心的资助。
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