过去的几十年，有关AD的研究焦点一直停留在淀粉样蛋白和Tau蛋白上，它们在大脑中的聚集是导致记忆减退和其他临床症状的原因。近年来AD蛋白组研究发展迅速，有研究指出大脑葡萄糖分解过程异常与大脑中淀粉样斑块的形成和记忆丧失发生相关，提出了新的潜在药物靶点。
最新分析也表明，葡萄糖相关蛋白也可能具有作为液体检测生物标志物的潜力，可作为早期检测疾病的指标。大脑葡萄糖摄取的改变是AD的特征之一，葡萄糖的利用率及CSF清除率是早期AD分层重要的影像生物标记物，但其诊断途径正电子发射断层成像技术（PET）过于耗时，局限在医院中联合电子断层成像技术（CT）使用，且因放射性同位素的使用不利于重复测量。
针对这一问题，香港中文大学联合约翰霍普金斯大学在ScienceAdvances期刊上发表名为Altered d-glucose in brain parenchyma and cerebrospinal fluid of earlyAlzheimer’s disease detected by dynamic glucose-enhanced MRI的研究。该研究开发了一个动态葡萄糖增强（Dynamicglucose-enhanced, DGE）磁共振成像（MRI）方法，可用于同时检测脑实质和脑脊液（CSF）中d-葡萄糖摄取和清除率。
该研究显示，与年龄匹配的对照组（WT）相比，6个月龄的AD转基因小鼠脑实质的葡萄糖摄取量大幅度升高，而在老龄（16个月）AD小鼠中，脑实质和CSF中摄取量显着降低。幼年和衰老AD小鼠的CSF清除率均明显低于年龄匹配的WT小鼠。该结果与最近报道的CSF清除受损导致大脑蛋白积聚类似。这些发现表明，DGE MRI可识别低龄小鼠出现淀粉样斑块后葡萄糖摄取量和清除率的改变。脑实质和CSF的DGE MRI，尤其是3T临床场强MRI，具有早期AD分层的潜力。
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葡萄糖在大脑中的运输途径及glymphatic 代谢系统
动脉中的葡萄糖通过动脉周围空间包括血液CSF屏障（BCSFB）和血脑屏障（BBB）中的葡萄糖转运蛋白进入大脑实质CSF。大部分CSF再循环至脑实质，最终排入细胞间隙液（ISF）间隙。Glymphatic 系统由全脑的血管外通路组成，该通路通过CSF与ISF在脑实质的交换促进大脑可溶性及代谢废物的清除。Glymphatic系统障碍，可能是AD的一个特征。Glymphatic系统的发现，为脑内可溶性物质和葡萄糖提供了代谢/消耗新途径，而D-葡萄糖在CSF中的摄取和消耗率也可以作为检测Glymphatic 系统功能的潜在方法（图1）。
图1 葡萄糖在大脑中的运输及glymphatic系统图解
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WT 和APP/PS1小鼠脑实质DGE结果
APP/PS1和WT 6月龄低龄小鼠和16月龄衰老小鼠脑实质DGE影像学显示，所有组别小鼠相应的全脑摄取曲线的信号峰值初始尖峰差约为1%，之后开始缓慢增加，40分钟后达到基本稳定状态。低龄和衰老APP/PS1小鼠脑实质中，DGE信号40分钟后相对稳定，相反，在6和16月龄的WT小鼠脑实质中DGE信号在后阶段下降。DGE信号平衡时，同等年龄组别的WT和APP/PS1小鼠均有差异，结果表明，葡萄糖摄取总量和速度仅在APP/PS1小鼠脑实质中随年龄改变。
图2. 不同月龄WT及APP/PS1小鼠脑实质葡萄糖消耗
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WT和APP/PS1小鼠 脑脊液DGE结果
与脑实质不同的是，在CSF中，DGE信号迅速达到最大值然后逐渐被清洗掉，而且信号强度更高。结果显示，起初低龄小鼠组别中D-葡萄糖在CSF中的摄取是相当的，而WT的清除速度明显快于APP/PS1小鼠。与WT相比，APP/PS16和16月龄小鼠起始CSF的D-葡萄糖清除速率显着变慢。表明APP/PS1小鼠的D-葡萄糖清除率低于年龄相当的WT小鼠。所有小鼠对葡萄糖的清除直到60分钟均没有完全，这与血液葡萄糖水平保持一致。
图3 CSF中葡萄糖的清除速率
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不同小鼠的局部脑区葡萄糖摄取和清除率对比
选取皮层（CX，黄色），海马区（HC，紫色），丘脑（TH，粉色）和内嗅皮层（EC，青色）这四个感兴趣区（ROIs），D-葡萄糖在不同ROIs的摄取是非常特别的（图4）。在16月龄的APP/PS1小鼠中，D-葡萄糖在四个脑区的摄取均显着低于6月龄小鼠，与结果（1）一致。CX和TH区域的DGE曲线非常相似，而HC和EC 的DGE曲线显示较低的最大信号强度（Smax.）。随着WT小鼠衰老的增加，Smax值下降了约1.5%。对于不同区域葡萄糖摄取速度（μin.），WT小鼠中无年龄依赖，但在AD小鼠CX 和TH区域，则有明显的年龄依赖。与同等年龄WT小鼠相比，幼年AD小鼠TH区域μin显着降低。
图4. 大脑不同区域的葡萄糖摄取率
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总结与展望
该研究通过建立3T DGE MRI可行性方法，同步测量APP/PS1和WT小鼠脑实质和CSF中D-葡萄糖动态应答曲线。结果显示D-葡萄糖摄取和信号强度变化在两个组别小鼠的大脑实质和CSF中有显着差异，而这种动态的信号差异主要与D-葡萄糖相关。
虽然6月龄APP/PS1小鼠全脑实质的D-葡萄糖摄取无显着变化，但其在EC区域的变化差异显着。利用同步DEG MRI检测脑实质和CSF中D-葡萄糖动力学变化，可揭示葡萄糖在大脑中的摄取，代谢和清除。通过简单的拟合，该研究能够提取DGE曲线吸收和清除趋势的一些关键参数，以D-葡萄糖作为天然可生物降解的MRI造影剂，揭示AD早晚期葡萄糖摄取和利用情况的改变，以及glymphatic系统清除葡萄糖功能改变，该研究提供了一种非侵入性方法。而D-葡萄糖的摄取和清除具有与正常衰老不同的特征，可用作AD早期神经病理学的影像标记物。
编译作者：Helen(Brainnews创作团队)
校审：Simon (Brainnews编辑部)
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参考文献：
Huang J, van Zijl PCM, Han X, et al. Altered d-glucose in brainparenchyma and cerebrospinal fluid of early Alzheimer"s disease detected bydynamic glucose-enhanced MRI.Sci Adv. ;6(20):eaba3884.doi:10.1126/sciadv.aba3884
