责编 | 雪月
NLRP3炎症小体是机体固有免疫系统中识别病原相关分子模式和危险相关分子模式的蛋白复合体，能够激活和释放成熟的Caspase-1和IL-1β，介导细胞焦亡并清除有害危险刺激。但是，NLRP3炎症小体的过度激活可以释放大量的炎性因子，造成组织损伤和炎症性疾病，如冠状动脉粥样硬化、阿尔兹海默症和II型糖尿病等【1-3】。靶向NLRP3炎症小体的调控可能是缓解和治疗炎症性疾病的有效策略。然而，许多靶向 NLRP3 炎症小体的抑制剂仍然处于临床前研究或临床实验阶段。因此，从已经用于临床治疗的药物中筛选出安全有效的药物，有助于 NLRP3 相关炎症性疾病的治疗。
替格瑞洛(Ticagrelor)是一种抑制血小板聚集的口服抑制剂，通过改变P2Y12受体空间构像，抑制P2Y12受体下游信号通路缓解和治疗动脉血栓，于被美国食品药品监督管理局批准用于临床治疗急性冠状动脉综合征(不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死或 ST段抬高型心肌梗死)【4】。然而，除了抑制血小板的功能之外，替格瑞洛是否具有其他潜在的临床应用价值需要进一步的研究。研究显示，替格瑞洛能够有效降低炎症相关疾病如脓毒血症和感染的死亡率【5-6】，提示替格瑞洛可能具有抑制炎症的功能，但是具体的作用机制尚不明确。
6月10日,浙江大学公共卫生学院夏大静/吴一华研究团队在Cellular & Molecular Immunology杂志上发表题为Ticagrelor inhibits the NLRP3 inflammasome to protect against inflammatory disease independent of the P2Y12 signaling pathway 的研究论文。该论文揭示了抗血小板药物替格瑞洛抑制NLRP3炎症小体的新功能，并阐明替格瑞洛不依赖于抗血小板信号通路的作用新机制。
研究人员首先通过体外细胞实验证实，替格瑞洛能够在巨噬细胞中剂量依赖地抑制NLRP3炎症小体激活所释放的Caspase-1和IL-1β。为了证明替格瑞洛是否通过调控P2Y12 受体及其下游信号通路抑制NLRP3炎症小体，研究人员在P2Y12 受体敲低和敲除的巨噬细胞中进行实验，发现替格瑞洛仍然能够有效抑制NLRP3炎症小体的激活。此外，分别使用ADP、KH7和H89等小分子调控P2Y12 受体信号通路均不能逆转替格瑞洛对NLRP3炎症小体的抑制作用。进一步的机制研究发现，替格瑞洛通过诱导氯离子通道蛋白发生降解和抑制氯离子通道蛋白的细胞膜定位，造成氯离子外流受阻，细胞内较高浓度的氯离子抑制了NLRP3炎症小体接头蛋白ASC间的相互作用，最终抑制NLRP3炎症小体的激活。
为了探讨替格瑞洛用于治疗NLRP3相关炎症性疾病的潜力，研究人员分别构建了脂多糖诱导的小鼠脓毒血症和铝佐剂诱导的小鼠腹腔炎动物模型，发现替格瑞洛在野生型小鼠和P2Y12敲除小鼠中均能有效抑制体内NLRP3炎症小体的激活。更重要的是，研究人员通过收集急性冠脉综合征患者治疗前后的外周血单个核细胞，发现口服替格瑞洛3天能够明显抑制外周血单个核细胞中NLRP3炎症小体的激活水平，提示替格瑞洛在临床上用于治疗NLRP3相关炎症性疾病的可能。
该研究从细胞水平、小鼠动物模型和临床样本分析证明抗血小板药物替格瑞洛具有抑制NLRP3炎症小体的新功能，并且发现替格瑞洛通过调控氯离子外流而不依赖于P2Y12受体信号通路抑制NLRP3炎症小体的新机制，为替格瑞洛用于临床治疗NLRP3相关炎症性疾病提供了科学的依据。
替格瑞洛抑制NLRP3炎症小体激活的示意图
浙江大学公共卫生学院黄波博士、杭州市第一人民医院钱宇峰博士和解淑钧博士为本文的共同第一作者。浙江大学公共卫生学院夏大静教授和吴一华副教授为本文的共同通讯作者。
