和我国内分泌专家对GLP-1RA和SGLT2I进行了总结，分别发布了临床应用的专家建议。
-，美国糖尿病学会、内分泌医师学会和心血管病学会发布的关于T2DM管理的指南和共识虽然推荐首选二甲双胍，但对T2DM合并ASCVD或心血管高危风险的患者均明确建议加用GLP-1 RA或SGLT2I。
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/10.2337/dc20-S009
/10.4158/CS--0535
https://DOI:10.1007/s00125-019-05039-w
，欧洲心脏病学会和欧洲糖尿病研究协会联合发布的《糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南》则提出T2DM合并ASCVD或心血管高危、极高危的患者应首先应用GLP-1 RA或SGLT2I治疗，如果已经使用二甲双胍，应加用GLP-1 RA或SGLT2I类药物。
/10.1093/eurheartj/ehz48
今天，《中华高血压杂志》在线发表了由中国心血管病学、内分泌学及糖尿病、肾脏病学和神经病学专家组成的专家组撰写的改善心血管和肾脏结局的新型抗高血糖药物临床应用中国专家建议，梳理了GLP-1 RA或SGLT2I的心血管保护的临床证据、可能机制和常见不良反应，提出了对这两类药物在临床实践中的合理定位、应用建议和注意事项，鼓励临床医师在临床实践中对T2DM患者及早启动并长期维持能够改善心血管和肾脏结局的新型抗高血糖药物。
改善心血管和肾脏结局的新型抗高血糖药物临床应用中国专家建议
高秀芳，李勇，葛均波，霍勇，
代表《改善心血管和肾脏结局的新型抗高血糖药物临床应用中国专家建议》工作组
高秀芳
复旦大学附属华山医院
李勇
复旦大学附属华山医院
葛均波
复旦大学附属中山医院
霍勇
北京大学第一医院
声明
本文作为优先出版方式在线发表，可作为有效引用数据。由于优先发表的内容尚未完成校对、编排及印刷的出版流程，最终内容请以纸质版为准。
摘要：动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）和（或）慢性肾脏病（CKD）不但是2型糖尿病（T2DM）常见合并疾病，也是T2DM患者致残和致死的首要原因。近年来一系列临床研究证据表明，新型抗高血糖药物胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2I）类药物能显着改善心血管和肾脏结局的临床获益，且安全性良好。为促使T2DM的治疗模式从单纯控制血糖转移到改善心血管和肾脏临床结局，中国心血管病学、内分泌学及糖尿病、肾脏病学和神经病学专家组成的专家组梳理了GLP-1 RA或SGLT2I的心血管保护的临床证据、可能机制和常见不良反应，提出了对这两类药物在临床实践中的合理定位、应用建议和注意事项，鼓励临床医师在临床实践中对T2DM患者及早启动并长期维持能够改善心血管和肾脏结局的新型抗高血糖药物。
关键词：2型糖尿病；心血管疾病；慢性肾脏病；胰高血糖素样肽-1受体激动剂；钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂
1 背景
我国成人糖尿病的患病率已高达10.9%[1]，据此估算中国至少已有超过1.1亿的糖尿病患者人群。而2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）常常合并动脉粥样硬化性心血管病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）和（或）慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）。中国心脏调查[2]结果显示，冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）住院患者中糖尿病患病率为52.9%；发表的中国心血管病医疗质量改善项目-急性冠状动脉综合征（Improving Care for Cardiovascular Disease in China-Acute Coronary Syndrome，CCC-ACS）研究[3]显示，中国急性冠状动脉综合征住院患者中，确诊糖尿病者占36.8%，糖代谢异常者占39.0%。中国肾病年度报告[4]显示CKD患病率为10.8%，CKD住院患者中，首位病因为糖尿病肾病，占26.9%。中国3B研究（nationwide assessment of cardiovascular risk factors: blood glucose, blood pressure, and blood lipid in Chinese patients with type 2 diabetes-3B study）[5]显示，在门诊就诊的T2DM患者中，14.6%合并心血管病、10.1%合并脑血管病、1.5%合并外周血管病、14.4%合并肾脏病；1991-2000年我国住院糖尿病患者中，31.9%合并高血压、15.9%合并心血管病、12.2%合并脑血管病、5.0%合并下肢血管病、33.6%合并肾脏病[6]。心血管和肾脏终点事件是糖尿病大血管和微血管病变的结果，是糖尿病患者最主要的致死原因。大规模流行病学死因研究[7]发现，43.2%的中国糖尿病患者死于心脑血管病（18.7%死于缺血性心脏病、17.1%死于脑卒中、7.3%死于其他心血管疾病），5.2%死于CKD，其他常见死因是糖尿病酮症酸中毒或昏迷（10.2%）以及癌症（23.3%）。
近年一系列临床研究证据促使T2DM的治疗模式从单纯控制血糖转移到改善心血管和肾脏临床结局。英国糖尿病前瞻性研究（UK prospective diabetes study，UKPDS）[8]结果提示长期降糖可能改善新诊断且无血管病变的T2DM患者的心血管结局，但是，进一步大规模随机对照临床研究结果则未发现强化降糖带来的心血管结局获益[9-10]，甚至可能使合并CVD或CVD高风险的T2DM患者增加不良心血管事件和死亡风险[11]。某些降糖药物还可能增加心肌梗死、心力衰竭和心血管死亡风险[12]。因此，新型抗高血糖药物如二肽基肽酶-4抑制剂（inhibitor of the serine protease dipeptidyl peptidase 4，DPP-4i）、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor，SGLT2I）、胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like-1 receptor agonist，GLP-1 RA）均进行了心血管结局研究（cardiovascular outcome trials，CVOT）和（或）肾脏结局研究（renal outcome trials，ROT）以验证其心血管及肾脏安全性和临床获益，结果显示，DPP-4i安全但无心血管或肾脏保护作用[13-16]；然而与人GLP-1高度同源的GLP-1 RA及SGLT2I二类药物具有明显优越性：单用无低血糖反应且耐受性和安全性良好的同时，还能显着改善糖尿病患者的心血管、肾脏临床预后。基于循证医学研究的证据，我国内分泌专家对GLP-1RA和SGLT2I进行了总结，分别发布了临床应用的专家建议[17-18]。美国糖尿病学会、内分泌医师学会和心血管病学会均发布的关于T2DM管理的指南和共识[19-22]虽然推荐首选二甲双胍，但对T2DM合并ASCVD或心血管高危风险的患者均明确建议加用GLP-1 RA或SGLT2I。欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）和欧洲糖尿病研究协会（European Association for the Study of Diabetes，EASD）联合发布的《糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南》[23]则提出T2DM合并ASCVD或心血管高危、极高危的患者应首先应用GLP-1 RA或SGLT2I治疗，如果已经使用二甲双胍，应加用GLP-1 RA或SGLT2I类药物。
鉴于中国糖尿病患病率及心血管病发病率和死亡率仍呈显着攀升的态势，为进一步提高临床医师对糖尿病的处理能力，改善糖尿病患者的心血管和肾脏结局，中国心血管病学、内分泌学、肾脏病学和神经病学专家，经过多次会议反复研讨，并经广泛征求意见，提出了本建议。本建议旨在简要梳理GLP1 RA和SGLT2I的心血管保护的临床证据及其可能机制，明确这两类药物在临床实践中的合理定位和使用注意事项，强化全体临床医师在临床实践中对T2DM患者的心血管和肾脏保护理念，及早启动并长期维持能够改善心血管和肾脏结局的新型抗高血糖药物，遏止或逆转我国心脑血管和肾脏疾病发病和死亡的上升势头。
2 GLP-1 RA和SGLT2I的药理学特征（附表1）
人体进食后，刺激远端回结肠释放GLP-1。GLP-1与胰岛β细胞特异性受体结合后，促进胰岛素的分泌，从而降低血糖水平。体内天然GLP-1的半衰期仅数分钟。GLP-1 RA根据分子结构特点可分为两大类：第一类是基于美洲毒蜥唾液多肽Exendin-4 结构人工合成，其氨基酸序列与人GLP-1同源性较低，如艾塞那肽（Exsenatide）和利司那肽（Lixisenatide）；第二类是对人GLP-1进行结构修饰，保留其生物学效应，但不易被快速降解、延长半衰期，与人GLP-1 氨基酸序列同源性较高，如利拉鲁肽（Liraglutide）[18]。GLP-1 RA能以葡萄糖浓度依赖性方式，参与机体血糖稳态调节。因此，GLP-1 RA单用不会导致低血糖。近年发表的CVOT结果显示，与人GLP-1高度同源性的GLP-1 RA具有确凿的心血管保护作用。
SGLT2是分布在肾脏近曲小管的钠-葡萄糖共转运蛋白，负责90%的尿糖重吸收。SGLT2I能够抑制SGLT2减少原尿中葡萄糖的重吸收（降低肾糖阈），增加尿糖排出，从而在一定程度上降低血糖。SGLT2I的降糖作用呈现血糖水平依赖性。血糖水平较高时大量葡萄糖被过滤到尿液，此时抑制SGLT2的作用更为显着；相反，血糖水平正常时抑制SGLT2所致的降低血糖作用轻微。因此，除非同时合用胰岛素或胰岛素促泌剂（如磺脲类和格列脲类药），临床应用中SGLT2I极少导致低血糖。
GLP-1 RA和SGLT2I均具有利尿、排钠、减轻体质量、降低血压和减轻血管炎症的作用。此外，GLP-1 RA能抑制食物摄入量和胃排空，SGLT2I亦能增加尿糖和尿酸排泄，降低血容量，提高射血分数，增加心脏能量底物（酮体、游离脂肪酸）[21]。
某些GLP-1 RA和 SGLT2I能降低主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）风险，减少蛋白尿，延缓糖尿病肾病的进展，这种有益作用主要体现在T2DM合并ASCVD患者身上，且不一定与糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）降低有关，但对此二类药物中的各种药物而言，这种抗动脉粥样硬化的保护作用并非类作用，而更多表现为不同药物各自的效应。然而，SGLT2I对心脏泵功能的影响则呈现明显的类作用[24]，能显着降低心力衰竭住院风险，无论患者有无糖尿病/心力衰竭/ASCVD，SGLT2I这种对心脏泵功能的保护与HbA1c基线水平或降低幅度无关。
3 GLP-1 RA和SGLT2I改善心血管和肾脏结局的的临床证据
3.1 GLP-1 RA 利拉鲁肽治疗糖尿病的疗效和作用：心血管结局评价（liraglutide effect and action in diabetes:evaluation of cardiovascular outcome results，LEADER）研究[25-26]、 2型糖尿病患者司美鲁肽（Semaglutide）与心血管预后研究（semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes，SUSTAIN-6）[27]、度拉糖肽对2型糖尿病患者主要心血管事件影响：每周肠促胰岛素治疗糖尿病心血管事件研究（dulaglutide on major cardiovascular events in patients with type 2 diabetes: researching cardiovascular events with a weekly incretin in diabetes，REWIND）[28-29]、口服司美鲁肽与2型糖尿病患者心血管预后研究（oral semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes，PIONEER 6）[30]是GLP-1 RA具有代表性的CVOT研究（表1），主要终点均为首次出现心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中事件（3P-MACE）的时间。LEADER 和REWIND研究还对肾脏结局进行了分析[26,29]。利拉鲁肽、司美鲁肽、度拉糖肽均与人GLP-1具有高度同源性，研究证明它们均有改善心血管预后的作用；而与人同源性低的利司那肽、艾塞那肽没有观察到统计学意义的心血管保护作用[31-32]。
对T2DM合并ASCVD患者，LEADER 研究显示，利拉鲁肽治疗能显着降低MACE风险（-13%），降低心血管病死亡风险（-22%），同时降低全因死亡风险（-15%）。SUSTAIN-6研究显示每周1次皮下注射司美鲁肽，能显着降低MACE风险（-26%），其中包括非致死性脑卒中风险的降低（-39%）。PIONEER 6研究表明口服司美鲁肽亦能降低心血管病死亡风险（-51%）。新近发表的REWIND研究显示，在近70%的患者为T2DM合并ASCVD高危因素的受试患者中，度拉糖肽治疗能显着降低MACE风险（-12%），其中非致死性脑卒中风险显着降低（-24%）。
在肾脏保护方面，LEADER研究显示利拉鲁肽可降低22%肾脏复合终点结局风险，包括持续大量白蛋白尿、血清肌酐翻倍、终末期肾脏病（end stage renal disease，ESRD）或因ESRD死亡[26]；SUSTAIN-6研究亦提示司美鲁肽可减少新发肾病或肾病恶化的风险[27]，REWIND研究专门对肾脏结局进行了分析[29]，在T2DM合并ASCVD或高危因素患者中，与安慰剂相比，度拉糖肽治疗能使复合肾脏终点风险降低15%，其中新发大量白蛋白尿、估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）持续下降≥30%的发生率均显着下降。
因此，与人GLP-1高度同源的GLP-1 RA治疗T2DM合并ASCVD确诊或高危患者，能显着降低心血管和肾脏临床转归终点风险，减少脑卒中和心肌梗死的发生，改善生存质量。利拉鲁肽还能显着降低全因死亡，延长T2DM患者的寿命。及早使用度拉糖肽，或者利拉鲁肽、司美鲁肽对T2DM合并ASCVD或危险因素的患者，能够延缓心血管疾病和肾脏疾病的进展，保护心脑血管及肾脏。
3.2 SGLT2I恩格列净治疗2型糖尿病患者心血管预后试验（empagliflozin cardiovascular outcome event trial in type 2 diabetes mellitus patient，EMPA-REG Outcomes）[33-34]、卡格列净心血管评价研究（canagliflozin cardiovascular assessment study，CANVAS Program）[35]和达格列净对心血管事件的影响（dapagliflozin effect on cardiovascular events，DECLARE-TIMI 58）研究[36]是SGLT2I具有代表性的CVOT研究，预设主要终点均为3P-MACE；卡格列净与糖尿病肾病患者肾脏终点的临床评价（canagliflozin and renal endpoints in diabetes with established nephropathy clinical evaluation，CREDENCE）[37]是ROT研究，主要终点为ESRD、血清肌酐翻倍、肾脏或心血管原因死亡的复合终点；达格列净与心力衰竭不良结局的预防（dapagliflozin and prevention of adverse-outcomes in heart failure，DAPA-HF）研究[38]是针对T2DM或非糖尿病的心力衰竭患者预后影响的研究，主要终点为心力衰竭恶化或心血管病死亡复合终点（表2）。
对确诊ASCVD的T2DM患者，EMPA-REG Outcomes研究表明，在完善的降糖药物和抗动脉粥样硬化及抗栓治疗基础上，恩格列净进一步显着降低3P-MACE风险（-14%）和因心力衰竭恶化住院风险（-35%），同时显着降低心血管原因死亡风险（-38%）及全因死亡风险（-32%）。
CANVAS Program研究和DECLARE-TIMI 58研究，纳入确诊ASCVD或具有ASCVD高危因素的T2DM患者，前者显示卡格列净降低3P-MACE风险（-14%）以及心血管死亡和心力衰竭的复合终点风险（-22%）；后者可能由于纳入更多未确诊ASCVD患者，显示达格列净与安慰剂比，3P-MACE风险差异无统计学意义，但达格列净显着降低心血管原因死亡和心力衰竭住院的风险（-17%）。
新近公布的DAPA-HF研究[38]显示，无论既往有无T2DM病史，在完善的抗心力衰竭治疗基础上，达格列净能显着降低心力衰竭恶化复合终点风险（-26%），心血管原因死亡风险（-18%），以及全因死亡风险（-17%）。这一结果直接确认了达格列净对于心力衰竭患者的治疗获益，且这种治疗获益与心力衰竭患者是否合并T2DM以及基线HbA1c水平无关。
肾脏保护方面，EMPA-REG Outcome[33-34]、CANVAS Program[35]、DECLARE-TIMI 58[36]均显示，即使在充分的肾素血管紧张素系统阻断剂基础上，SGLT2I均对T2DM患者具有极其显着的肾脏保护作用。CREDENCE研究[37]进一步证实，对T2DM合并具有蛋白尿的CKD[eGFR 30~90 mL/(min·1.73 m2)]患者，卡格列净能够显着降低ESRD、血肌酐翻倍、肾脏/心血管死亡的复合终点风险（-30 %），同时显着降低3P-MACE风险（-20%）和心力衰竭住院风险（-39%）。CREDENCE研究为SGLT2I治疗T2DM合并CKD患者，为同时改善肾脏及心血管预后提供了直接证据。
因此，无论对于合并ASCVD或心血管高风险因素的T2DM患者，SGLT2I具有非常明确的改善心血管结局的作用，其中对于心力衰竭的改善尤为突出，同时一致地显示出对肾脏的保护作用。
4 GLP-1 RA和SGLT2I的临床应用建议
对于T2DM患者的药物治疗，应该采取综合性的策略，包括降糖、降压、调脂(主要是降低低密度脂蛋白胆固醇)及应用阿司匹林治疗，以预防心血管疾病和糖尿病微血管病变的发生。其中，血糖调控目标的首要原则是个体化，应根据患者的年龄、病程、预期寿命、并发症或合并症、病情严重程度等进行综合考虑。对T2DM患者已经接受降糖药物治疗而血糖控制不佳或血糖水平过高的初诊T2DM患者，须在内分泌专科医师指导下制定安全有效的血糖控制药物治疗方案。
根据已有的大规模随机对照心血管及肾脏终点研究结果，与其他各类降糖药物相比，GLP-1 RA和SGLT2I不仅能安全有效调控血糖，无低血糖反应（除非与胰岛素或胰岛素促泌剂合用），耐受性好，而且在改善T2DM患者的心血管及肾脏结局方面具有出色优势。因此，GLP-1RA和SGLT2I均可作为T2DM患者的首选药物之一。
4.1 适用人群（向上滑动阅览）
向上滑动阅览(一共有6点)
1）合并ASCVD的T2DM：降糖药物首选GLP-1 RA（利拉鲁肽、度拉糖肽、司美鲁肽）或SGLT2I（恩格列净、卡格列净、达格列净）。
2）伴有ASCVD高危因素的T2DM：降糖药物首选GLP-1 RA（度拉糖肽、利拉鲁肽、司美鲁肽）或SGLT2I（达格列净、卡格列净、恩格列净）。
3)心力衰竭[左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）<40%]合并T2DM：降糖药物首选SGLT2I（达格列净、恩格列净、卡格列净）。
4)心力衰竭（LVEF<40%）不合并T2DM：推荐SGLT2I（达格列净）为心力衰竭基础治疗药物之一。
5)CKD合并T2DM：降糖药物首选GLP-1 RA[度拉糖肽、司美鲁肽、利拉鲁肽，适用于eGFR≥15 mL/（min·1.73 m2）者]；或SGLT2I[卡格列净、恩格列净、达格列净，适用于eGFR≥45 mL/（min·1.73 m2）者；密切随访下可用于eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）者]。
6)肥胖或超重合并T2DM：降糖药物优先考虑GLP-1 RA（利拉鲁肽、司美鲁肽、度拉糖肽），或SGLT2I（恩格列净、卡格列净、达格列净）治疗。
4.2 使用方法（表3） GLP-1 RA主要为皮下注射针剂，口服司美鲁肽美国FDA刚刚批准上市。SGLT2I均为口服药物，均为固定剂量治疗。
4.3 临床安全性
4.3.1 禁忌证①GLP1 RA禁用于：甲状腺髓样癌（medullary thyroidcarcinoma，MTC）病史或家族史患者；2型多发性内分泌肿瘤综合征（multiple endocrine neoplasia type 2，MEN2）患者。②SGLT2I禁用于：严重肾损害[eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）]或透析患者。
4.3.2 GLP-1 RA常见不良反应及处理原则①胃肠道反应，较常见。呈剂量依赖性，可随治疗时间延长而减轻。临床使用可从小剂量起始，逐渐加量。②GLP-1 RA有延缓胃排空的作用，可能加重严重胃肠道疾病，如炎症性肠病或胃轻瘫患者的胃肠道不适，因而在此类患者中应慎用。③临床应用中有报道急性胰腺炎的发生。故出于安全性考虑，如果怀疑发生了胰腺炎，应立即停用该类药物。
4.3.3 SGLT2I常见不良反应及处理原则①泌尿生殖道感染：多为轻到中度细菌或真菌感染，常规抗感染治疗有效。建议患者注意个人外阴部卫生，适量饮水，保持小便通畅，可减少感染的发生。②糖尿病酮症酸中毒：少见。如出现腹痛、恶心、呕吐、乏力、呼吸困难时，需立即检测血酮体和动脉血酸碱度以明确诊断。确诊后应立即停用SGLT2I，并遵循糖尿病酮症酸中毒治疗程序进行治疗。
4.3.4 肾功能（附表2）轻度肾功能不全患者无需调整GLP-1 RA和SGLT2I的药物剂量。
eGFR<45 mL/（min·1.73 m2）患者慎用SGLT2I，eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）患者禁用SGLT2I，eGFR<15 mL/（min·1.73 m2）患者禁用GLP-1 RA。司美鲁肽不受肾功能影响，且无需调整剂量。
4.3.5 肝功能（附表2）轻中度肝功能异常：GLP-1 RA或SGLT2I均可使用，无需调整剂量。
4.3.6 妊娠期、哺乳期、未成年人由于缺乏安全性数据，GLP-1 RA和SGLT2I均不适用。
5 总结
T2DM常常合并ASCVD、CKD，因此建议对于已诊断为其中之一的患者，应对是否存在另外两种疾病状态进行筛查和评估，全面考虑药物选择和达标控制，并按照相应的疾病指南进行规范治疗。在糖代谢调整药物的选择上，应该优先选择对心血管和肾脏具有明确临床获益证据的药物。
基于循证医学的原则，本专家建议推荐对于T2DM合并ASCVD或高危因素、CKD的患者，应该首先考虑选用已被证实可以改善心血管和肾脏结局的GLP-1 RA或SGLT2I，并及早启动治疗，以降低ASCVD和心力衰竭风险，延缓肾脏病变的进程，改善患者生存质量和延长患者寿命。对已经在接受二甲双胍治疗的T2DM患者，亦须加用有获益证据的GLP-1 RA或SGLT2I。对心力衰竭患者，无论是否合并T2DM，建议新增SGLT2I作为基础治疗药物之一。GLP-1 RA和SGLT2I安全性和耐受性好，但在使用过程中仍应注意掌握好注意事项和用药原则。
附表：
参考文献（略）
收稿日期：-01-12 责任编辑：张刘锋
1）中华高血压杂志第3期全文发表。
2）内容请以纸质版为准。
3）版权归中华高血压杂志所有。
