养儿不防老，防晒才显小！
（本文近6000字，阅读需20分钟，小结仅130字，见文末）
早在1956年，Harmann等人发表了活性氧簇（ROS）与机体衰老之间关系的论文，提出ROS随着时间的推进会在体内累积，是机体衰老的主要推动者[1]。这一理论在随后的数十年被Harmann等人继续完善，逐渐形成了一套相对完整的理论，认为机体衰老与细胞线粒体所产生的自由基尤其相关。
本文则根据目前研究成果，深入探讨氧化应激、衰老与抗氧化护肤品的密切关系。
氧化应激与机体衰老
以上所提到的ROS和自由基，就是我们常说的氧化应激（oxidative stress）的主要来源[1]。活性氧簇（ROS）通常被认为包含了过氧化氢、超氧阴离子自由基、氧自由基和羟基自由基等物质。
不过，氧化应激同时也是人体最重要的生理活动之一。比如，ROS参与细胞内许多信号转导, 进而调控细胞的生长、分裂、分化、迁移、凋亡及衰老等生理活动。又如，氧化应激过程中的一些酶类，除了作为信使参与细胞结构和功能的调节，还参与到宿主防御的过程中，并非百害而无一利[2]。
所以，虽然已经发现ROS与众多疾病密切相关，但氧化应激与机体衰老之间的关系到底有多密切，Harmann的理论体系并非没有被质疑过，尤其是在过去十几年中不断有新的动物实验结论对此提出挑战。比如Hekimi等人在SOD+/-小鼠中发现，虽然体内ROS累积量明显增多，但小鼠寿命并没有缩短[3]。甚至还有相反的实验发现，比如Ristow等人发现体内氧化应激水平升高反而让小鼠的寿命出现了延长[4]。
因此，系统使用抗氧化制剂，包含保健品在内，都仍值得商榷。
氧化应激与皮肤衰老
尽管机体各个器官衰老与氧化应激的关系，以及这种关系的密切程度还有待进一步研究，皮肤衰老和氧化应激之间关系的研究则已有不少。
1皮肤ROS的来源
ROS的生成分为内源性及外源性，内源性ROS产生途径包括线粒体电子传递链、NADPH氧化酶、黄嘌呤氧化还原酶 (XOR)、部分过氧化物酶体氧化酶、细胞色素P450家族、环氧合酶及脂氧合酶等。
而皮肤作为人体直接与外界环境接触的最大器官，外源性ROS的生成也因素众多，比如紫外线辐射、环境污染物及外源性化学物质。此外，饮酒和压力因素均被认为和外源性ROS生成有关。
附图1. ROS的来源及相关抑制剂示意图
（来源：Biomolecules 5(2) (): 545-589）
皮肤衰老一般分为两大类进程：自然衰老（intrinsic aging）与外源性衰老（extrinsic aging）。自然衰老是每个人随着年龄增长所要经历的必然过程，而外源性衰老则与我们所处的整个环境有关，受到以上外源性ROS的显着影响[5]。
目前，紫外线相关的皮肤衰老被研究最多，光老化也被认为是外源性衰老中最主要的因素。自然衰老在现阶段很难干预，我们主要讨论外源性光老化的问题。
大家熟知的皮肤一般分为两层，外层的表皮和深层的真皮。而外源性皮肤衰老——光老化通常意味着：
2真皮层的衰老改变
随着衰老的进程，真皮细胞外基质中Ⅰ、Ⅲ、Ⅶ型胶原蛋白、弹力纤维减少，透明质酸丢失。长胶原纤维、弹力纤维、糖蛋白和氨基葡聚糖无法再形成功能性的网络，而是变成了一团乱麻搅在一起，也就失去了支撑皮肤弹性和容量的能力，外在最明显的表现就是面部外观不再丰盈、逐渐出现皱纹[5]。
加快以上进程的通路主要有两条：
当皮肤发生炎症反应时，会有大量中性粒细胞迁移到真皮层，分泌弹性蛋白酶，降解弹力纤维。
基质金属蛋白酶类（MMPs）被激活，MMP-1负责切段胶原蛋白，然后交给MMP-2、MMP-3、MMP-9进一步降解[6]。
但这种降解又是不彻底的，胶原蛋白最终只是被切成了一截一截的小片段，这些部分降解的胶原蛋白很难被代谢掉，胶原碎片可以在真皮中逐渐积聚，反过来又抑制了成纤维细胞新胶原的合成，形成恶性循环[7]。
氧化应激在其中的作用：
长波紫外线UVA (320-400nm) 照射到皮肤后，可以产生大量的活性氧簇（ROS），ROS进一步激活细胞转录因子AP-1的表达，而AP-1的最大作用之一，则是使真皮层成纤维细胞和表皮层角质形成细胞中MMP-1、3、9开始大量表达。另外，AP-1还会抑制肿瘤生长因子TGF-β的表达，而TGF-β负责参与了皮肤中胶原蛋白的产生[5]。
附图2. 紫外线对成纤维细胞及角质形成细胞的影响机制
（来源：Arch Dermatol 138.11 (2002): 1462-1470.）
因此，光老化的进程通过氧化应激，一方面加速了真皮层胶原蛋白、弹力纤维的崩解，一方面又阻碍了新生胶原的合成。
2表皮层的衰老改变
表皮层可以算是人体更新最快的地方之一，通常在26-42天之间，表皮就将完成一次更新 [7]。表皮细胞分化的终末阶段即是角质层，对于维持皮肤屏障的功能至关重要，也是皮肤触感、肤质最外在、最直观的表现。
但实际上，对氧化应激在表皮老化中的作用，迄今并无十分深入的研究。作为主要在表皮层发挥作用的中波紫外线UVB (290～320nm)，其对表皮ROS的影响也尚无深刻理解。目前主流观点认为光老化的主要影响层次在于真皮层 [8]。
相反，目前有研究发现ROS对于表皮细胞的分化过程至关重要[9]。
但是，伴随光老化的进程，表皮老化是实际在发生的，尽管有研究发现ROS促进表皮层中透明质酸分解[10]，但目前认为表皮的老化过程和其它因素关系更为密切。
表皮更新过程能够得以正常进行，和表皮钙梯度有着密不可分的关系。在表皮基底层，钙浓度较低，角质形成细胞才得以不断分裂增殖、维持“干细胞”的活性；到了更表浅的棘层，钙离子浓度急剧升高，细胞得以有效分化，直至颗粒层，钙离子浓度达到峰值，再到最表面的角质层，钙离子浓度再迅速回落[6]。
在这种钙梯度中，多种蛋白得以表达、交联，从而参与到细胞分化过程中来。比如棘层首先形成包斑蛋白-周斑蛋白-外皮蛋白复合物，随着角质化的进程，钙离子涌入，棘层和颗粒层高尔基体所形成的板层小体会和细胞膜融合，将胞膜磷脂双分子层中的磷脂替换为ω-OH-神经酰胺，并在钙离子依赖的谷氨酰胺转移酶-1的介导下，和最初的包斑蛋白-周斑蛋白-外皮蛋白复合物交联起来。
随后，在颗粒层高浓度钙的环境中，大量的兜甲蛋白表达、相互交联，以及与小富含脯氨酸蛋白 (SPRPs) 交联，这些交联物将最终附着于包斑蛋白-周斑蛋白-外皮蛋白复合物之上，成为了角质化包膜最重要的组分[6]。
角质化进程还伴随着其它诸多蛋白附着于以上细胞膜蛋白复合物的过程，比如最为人熟知的钙调丝聚合蛋白。丝聚合蛋白和皮肤屏障功能的维持密切相关，其降解产物也是构成皮肤天然保湿因子的重要部分 [11]。
但Rinnerthaler和Denda等人发现，随着皮肤的衰老，这种钙梯度会逐渐消失，伴随而来的就是兜甲蛋白与丝聚合蛋白的表达急剧减少，原有的角质化包膜组分发生极大变化，只能依靠代偿性增加的SPRPs来替代，细胞间脂质、天然保湿因子难以维持，所以屏障功能出现下降、肤质粗糙随之而来。
紫外线诱导的ROS除了参与到皮肤晒黑过程中，也可使皮肤发生色素减退性改变。特发性点状白斑就是最典型的例子，长期暴露于紫外线的部位，比如胳膊、腿部最容易出现，目前有研究认为与ROS失衡有关，其干扰了黑素细胞的分化、凋亡以及黑色素颗粒向角质形成细胞运输的过程。
目前，防晒霜依然是保护皮肤免受紫外线光损伤的主要产品。但亦有研究发现，在正确使用防晒霜的情况下，可以显着降低光损伤、降低皮肤肿瘤风险，但仍然有45%长波紫外线UVA暴露所产生的自由基无法被阻隔 [15]。
以上，共同构成了我们为什么要在皮肤上进行抗氧化，以及可以在防晒产品基础上叠加抗氧化产品的基础：
光保护，减轻紫外线对皮肤细胞造成的损伤；
对抗光老化，减少皱纹生成、淡化已有皱纹、改善肤色。
抗氧化成分有哪些
1维生素C
维生素C是最经典的抗氧化成分之一。通过供给电子、中和自由基，达到保护细胞内结构免受氧化应激的作用。体外及体内实验均证实了维生素C对抗紫外线（UVA和UVB）的有效性[12]，和防晒霜同时使用可以提高光保护作用[13]。
同时，维生素C应该是在目前众多抗氧化成分中，唯一可以淡化皱纹的成分。因为皮肤胶原在合成过程中，会首先形成「前胶原蛋白」，这种蛋白要想转化为胶原蛋白，需要经历一系列过程，而维生素C就是这一环节中必不可少的物质[14]。外用维生素C也的确被证实可以增加人体皮肤中胶原蛋白生成[15]。
而其他的抗氧化成分，则更多是通过中和自由基、减轻氧化应激压力，减缓ROS对表皮、真皮产生以上所提到的影响，从而预防或者说减缓衰老。所以在抗皱问题上，维C可以淡化已经形成的皱纹，其他的抗氧化成分则主要是在预防皱纹生成[16]。
同时，维生素C还是经典的美白成分。紫外线照射在皮肤上，可以增加酪氨酸酶合成，促进更多黑色素形成，使肤色变黑；同时当紫外线诱导生成大量ROS时，酪氨酸酶本身的活性亦会增强，利用ROS合成黑色素，以进行对抗，保护黑色素细胞[17]。因此维生素C通过抑制酪氨酸活性以及中和自由基，减少黑色素生成，从而达到美白的目的。
维C的直接活性形式是L-抗坏血酸（左旋维C），但因为保存工艺相对要求较高，因此不少产品会选择性质更稳定，但作用能力更弱的维C衍生物，比如抗坏血酸磷酸酯镁、抗坏血酸磷酸酯钠、四己基癸醇抗坏血酸、3-o-乙基抗坏血酸、抗坏血酸葡糖苷等。不少此类成分吸收后会转化为L-抗坏血酸发挥作用，但一旦需要转化，就必然涉及转化率的问题，部分成分转化率到底如何尚不得而知。
2维生素E
维生素E这一名称实际是8种脂溶性化合物的总称，包含了4种生育酚及4种生育三烯酚。人体生命活动所需的主要是α-生育酚，其也具有相对较强的抗氧化活性。外用维E产品也被证实可以减轻光（紫外线）损伤、减少胶原蛋白分解。
近年来，越来越多的研究发现将不同抗氧化成分搭配使用可以增强抗氧化的效果[16]，比如维生素C和维生素E联用，抗氧化作用明显强于二者单独使用。也有研究发现当搭配了植物抗氧化剂阿魏酸时，维生素C+维生素E的配方更加稳定，且可以显着增加二者的保护作用[15]。因此不断有维生素C+维生素E的产品，以及进一步维生素C+维生素E+阿魏酸配方的产品面世。
3辅酶Q10和艾地苯醌
辅酶Q10 (CoQ10) 是人体中广泛存在的生理性抗氧化剂，参与到皮肤抗氧化防御机制中，也是细胞呼吸链中不可或缺的物质。有体外实验发现辅酶Q10可以在紫外线的照射下，抑制胶原蛋白酶表达，从而减少胶原分解。亦有动物试验证实辅酶Q10的光保护作用[15]。
因此市面也有不少主打辅酶Q10的抗氧化护肤品。但实际上，真正支持外用辅酶Q10产品抗氧化效果的研究却并不太多，因此此类产品实用价值有待商榷及进一步研究，不过成分本身相对温和，目前暂时没有发现外用辅酶Q10的明显不良反应[16]，将其作为普通滋润性精华使用也未尝不可 。
虽然辅酶Q10不行，但它的合成类似物——艾地苯醌，却是可以归类为最强效抗氧化剂之一的物质[18]。人体实验也证实外用艾地苯醌有不错的光保护作用，或许可帮助减缓皱纹生成[19]。但不时有发生较强刺激反应及过敏（变应性接触性皮炎）的临床报道[16] ，因此选择使用时需留意这一点。
4植物提取物或植物来源化合物
植物提取物或植物来源化合物被广泛运用于护肤品中，部分也具有一定的抗氧化能力（附图3）。有研究专门对常用的植物提取物和植物来源化合物进行了抗氧化能力的对比评估[20]。
附图3. 常见植物提取物/植物来源化合物的抗氧化活性
▎绿茶提取物
绿茶提取物中主要为一些多酚类物质，也就是常被大家称作“茶多酚”的一类物质。茶多酚中最主要的成分是儿茶素类，以表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）为代表，其它还包括表儿茶素（EC）、表儿茶素没食子酸酯（ECG）和表没食子儿茶素（EGC）等。
EGCG是植物提取物中较有代表性的抗氧化剂，在外用时可以显着降低细胞在紫外线照射下的氧化应激水平，减少紫外线对皮肤细胞的损伤。同时亦有发现EGCG外用透皮吸收后，即可有效抑制MMP-2和MMP-9的表达，减缓胶原蛋白崩解的进程[21, 22]。
由于EGCG本身较为温和，很少产生刺激，敏感皮使用亦无压力，因此不少产品配方中有一些添加，辅助抗氧化，但一般少有将其作为主打功效成分的产品。
▎白藜芦醇
白藜芦醇最初由一名日本的科学家在白藜芦的根部中发现，故得其名。后来发现在其它水果中有更高的含量，比如葡萄、蓝莓、树莓等 [23]。
白藜芦醇是一个饱受争议的成分，源于医学界中最重大的学术造假事件之一。
上世纪90年代，美国学者Dipak K. Das发表了其最着名的“成果”——法国人经常食用高胆固醇食物，但心血管疾病发病率只有美国的1/3，皆归功于葡萄酒中的白藜芦醇。
这在当时是一个十分轰动的“成果”，Dipak K. Das紧接着开始大量发表有关红酒中白藜芦醇对人体益处的文章。随着另一位学者David Sinclair 后续基础研究的推进，还促成了着名药企葛兰素史克斥资超过7亿美元收购其研究白藜芦醇的公司，因为有发现其不止对于心脑血管有保护作用，还可能对内分泌系统疾病有帮助，甚至还能可能延长寿命，但葛兰素史克后来发现之前的研究结论都是些什么玩意儿，研究终止，项目流产。
白藜芦醇的风光一直持续到。那一年，美国康涅狄格大学史无前例的发布了一份超长调查报告，一共有60000页（是的，你没有看错），光是报告总结都写了60页，并根据这份历时3年的调查报告将Dipak K. Das开除。因为通过调查发现，他所发表的150篇有关红酒中白藜芦醇益处的文章，统统存在数据造假。甚至一直到被开除的前夕，他才刚刚造假完一篇白藜芦醇的学术论文并发表[24]。
因为“红酒有益论”带来的葡萄酒健康产业（防杠：这里不是说葡萄酒产业）及白藜芦醇口服保健品产业登高跌重，从此一蹶不振。
不过好在白藜芦醇本身抗氧化剂的性质不会变，在外用产品中还有着不俗的表现，尤其是在修复光老化方面。
根据现有的研究结论，白藜芦醇一方面可以增强GSH-Px（谷胱甘肽过氧化物酶）和SOD（超氧化物歧化酶）的活性，通过这两种酶降低紫外线所诱导的组织ROS的水平[25]。另一方面，白藜芦醇可以激活SIRT1基因，从而增加了SIRT1（去乙酰化酶1，与细胞分化、衰老、凋亡和能量代谢密切相关）的表达，这种酶能够抑制真皮层成纤维细胞表达MMP，从而减少真皮胶原层的降解，达到抗衰的目的[26]。
小 结
抗氧化对于皮肤抗衰老有着重要意义。
防晒仍是对抗光老化及抗氧化的主力，抗氧化产品属于锦上添花。可以在防晒产品之外，酌情搭配使用抗氧化产品。
目前抗氧化成分研究较多，但主流护肤品中所使用的抗氧化成分不多，常见成分有维生素C、维生素E、艾地苯醌、茶多酚及白藜芦醇等。
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本文来源：医学界皮肤频道
本文作者：曾相儒
本文审稿：唐教清
责任编辑：风禾
