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本期讲者
王立军
北京大学肿瘤医院肝胆外一科
主治医师
ICG试验在肠癌肝转移患者术前化疗评估中的作用
引言
在我们之前的“神奇的ICG”专题中介绍了ICG（Indocyanine Green，吲哚菁绿）在肝储备功能评估、肝切除术荧光显像导航技术、前哨淋巴结活检、胆道显影及评估组织血流灌注、介导靶向治疗等方面的初步应用，其实ICG最重要的作用还属肝储备功能的评估。如今结直肠癌肝转移的手术切除已经成为根治性治疗的金标准，但是由于肿瘤数目、大小等原因，肝转移初始可切除比例不到20%，从肿瘤学角度，大量的肠癌肝转移患者需要接受术前化疗。对于接受过化疗的患者，化疗性肝损伤的严重程度及其对围术期安全性的影响亟须进一步评估。在这一专题中我将给大家介绍一下ICG试验在肠癌肝转移患者术前化疗评估中的作用。
ICG试验反映肝储备功能的原理
ICG静脉注射后与血浆白蛋白和α、?脂蛋白结合，随肝血流进入肝血窦，迅速被肝细胞高效摄取，然后从肝细胞以游离形式分泌到胆汁，和胆红素代谢不同，ICG代谢无肠肝循环。ICG在体内被肝细胞以一级动力学清除，即成指数函数衰减，连续测定可描绘出血中ICG浓度一时间曲线，该曲线初呈近直线下降，15 分钟后逐渐趋于平缓，故临床上通常以ICG 15 分钟滞留率(ICG-R15)作为反映肝脏排泄功能和储备功能。通常认为ICG-R15进而升高，其数值的异常从侧面反映了肝功能状态。
Figure1.上图肝小叶结构及功能障碍，可能会导致ICG的异常
化疗后肝损伤的分类
对于肝转移的患者，化疗性肝损伤发生率与化疗周期、化疗方案、BMI等因素关系密切，其真实的发生率很难获得，有文献报道其发生率在30-40%左右，但不同中心纳入病例人群不同，肝损伤的严重程度也不同，结论不能一概而论。总体而言，与肠癌肝转移化疗相关的损伤有三种类型。其中，奥沙利铂可引起肝窦阻塞综合症（sinusoidal obstruction syndrome，SOS）, 表现为肝窦扩张充血，静脉纤维化及闭塞。5-FU可以引起肝脂肪变性，目前这一表现统一归类于非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease ，NAFLD)，其常见特征是肝细胞膨胀，形成不良的脂质小体和糖原合成障碍。非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis, NASH）是NAFLD中的严重类型，特征是肝脂肪变程度重、肝脏炎症细胞浸润和肝细胞气球样变，文献报道伊利替康可能与此类型化疗性损伤相关。
Figure2. 上图为SOS，下图c为单纯肝脂肪变性，d为脂肪性肝炎。
British Journal of Surgery ; 94: 274–286
ICG异常与化疗性肝损伤的关系
从临床角度观察来看，由于肝脏储备功能强大，对于既往未做过化疗的普通人群来说，绝大多数ICG-R15值都在正常范围(严重肥胖或合并其他肝病的除外)。相对于肝硬化等永久性肝小叶损伤来说，化疗性肝损伤是一个动态过程，并且部分损伤是可逆的，因此对于这一部分的研究是存在争议的地方。Peter-Michael Krieger分析该中心101例CRLM患者的数据，其中化疗组ICG-R15均值为7.3%，而未化疗组均值为3.5%；化疗组ICG每分钟清除率（ICG-PDR）为19.3%，低于未化疗组的23.4%，差异均有统计学意义。Masato Narita分析了该中心98例患者的数据，其中ICG-R15>10%组50例，其中术前化疗比例高达90%；ICG-R15上述结果提示术前化疗可能会导致ICG-R15升高。当然，也有研究未得到显著差异，Kiyokazu Hiwatashi的研究显示，该中心患者化疗组ICG-R15均值为9.77%，未化疗组为8.68%，两组间差异并无统计学意义。
ICG异常与化疗性肝损伤严重程度匹配吗？
既往的研究中提示肝硬化患者中出现肝窦毛细血管化（sinusoidal capillarization）与ICG升高相关；而CD34分子会在异常肝窦上皮细胞中表达。Masato Narita在他的研究中试图探讨ICG值升高的可能机制。结果显示，98例患者中，38例出现SOS，其中ICG升高组中28例，ICG正常组仅10例，差异有统计学意义。提示SOS与ICG升高相关。而CD34分子在ICG升高组中表达明显高于ICG正常组（81.2 vs.32.3x10^4 pixel）。进一步亚组分析显示，SOS评分0，1，2，3分患者的ICG-R15均值分别为9.1%，10.2%，13.0%，23.2%，并且CD34分子的表达也逐步升高。研究提示ICG-R15值与SOS评分显著相关，并且随SOS评分升高，CD34表达增加，ICG-R15升高。
但ICG与病理确认的化疗性肝损伤的一致性并未在其他研究中得到确认。在Taiichi Wakiya的研究中，纳入94例CRLM行肝切除术的病人临床病理资料,所有病人均进行术前化疗，进而评估ICG-R15与病理评分的关系；其中SI(sinusodal injury)分为0分（无）和1-3分（轻中重度），SH(Steatohepatitis)根据 NAFLD评分分为0-5分。结果无论是SI还是SH，阴性组和阳性组术前ICG-R15值均未见显著差异。同样，在相关性分析中，术前ICG-R15值与SI病理评分未见较强的相关性，ICG-R15值与NAFLD评分亦未见相关性。在Takeshi Takamoto的研究中，ICG值异常与化疗性肝损伤程度亦未见完全匹配。
分析上述争议的原因可能在于纳入病例的选择性，从安全性角度来说，对于ICG明显异常（如>30%）的患者,由于手术后围术期肝功能不全或者死亡风险大可能未进行手术，所以缺失了这部分高危人群的数据，因此在这一范畴内进行分析可能无法得到阳性差异。
ICG异常会影响手术安全性吗？
尽管ICG-R15指标与化疗性肝损伤严重程度未见明显匹配，但多个回顾性研究发现ICG指标的异常与围术期并发症的发生率相关。在Peter-Michael Krieger的研究中，ICG-R15升高组术后平均住院日10.6天，ICG-R15正常组为7.9天；前者术后并发症发生率为39.1%，后者仅为12.8%。在术后Clavien –Dindo III,IV级并发症的比例ICG异常组也更高。研究结果提示：ICG试验有助于明确新辅助化疗后病人的肝损伤情况，协助评估肝切除术后并发症的风险。Kiyokazu Hiwatashi的研究也发现，ICG R-15值升高是肝切除术后并发症的预测因子和多周期化疗后（>6周期）肝功能损伤的预测因子。Hiroshi Nakano研究发现，术前奥沙利铂的化疗≥6周期和AST>36IU/L以及ICG-R15 >10%是肝窦阻塞综合症的高危因素，进一步导致并发症增加、住院时间延长。但Hiroyuki Komori的研究却发现，尽管术前FOLFOX方案化疗可以导致肝功能减低，但并未增加围术期并发症及死亡率。由于肝切除术后并发症的影响因素除了肝储备功能以外，还有手术技术、围术期管理等多方面因素，在精准医学评估的大背景下，ICG试验是一个协助评估肝切除术后并发症的风险的重要方法，但不是唯一因素。
ICG异常可以恢复吗？
对于同一病人，ICG值在治疗过程中并非是一成不变的，甚至有时波动很大。下面是Makuuchi的一篇经典的文章，目的是探讨术前FOLFOX/FOLFIRI方案化疗患者化疗周期及间歇时间与ICG-R15变化的关系。结果显示：
（??Figure 1.）对于整组患者，相对于化疗后0-2周内，ICG R15均值随着停止化疗后间期的延长(2-4w，4-8w和>8w)逐步下降(p0.05)。
（?? Figure 2.）21例患者进行了多次ICG R15复测，结果显示ICG R15均值随着化疗间歇的延长从17.7%降至 11.6%（ P = .001），这一现象在初始ICG R15>10%患者中全部可以观察到。这一结果提示对于超过6周期化疗后，ICG升高可通过“等待”的策略一定程度恢复。
总结
ICG试验是肝储备功能评估的重要方法，对于化疗病人的肝功能指标提供了科学、量化的监测手段，对于手术的决策、治疗的时机、围术期风险评估提供了选择依据。但由于化疗后肝损伤的程度及进程是动态变化的，因此临床中还没有一个公认的、量化的流程图来指导肠癌肝转移化疗后患者ICG指标与肝切除耐受性及并发症发生率的关系，这也是未来该领域的热点和难点！
品读之后，
愿享同感。
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作者： 王立军医师
