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农历二月二十三
医麦客：确定免疫疗法潜在的获益人群
4月8日/医麦客 eMedClub/--作为全球发病率和死亡率最高的十大癌症之一，据统计数据显示，美国总共有79030例新发的膀胱癌，而同一时期因膀胱癌死亡的病例高达16870例。其中，男性占新发病例(76.5%)和死亡病例(72.6%)的大多数。类似的情况也在欧洲发生，其中70%的新发病例为大于65岁的中老年人。在中国，预计新发膀胱癌例数也达到80000余例。
膀胱移行细胞癌：研究人员发现衍生自患者膀胱癌细胞的“类器官”具有治疗该疾病的前景(图片来源 James Heilman/Wikimedia)
而且随着平均年龄的增长和老龄化社会的加剧，膀胱癌的发病率将会节节攀升。
自第一代免疫疗法出现以来，减毒细菌卡介苗疫苗一直被视为非肌层浸润性膀胱癌的标准治疗方案。而近年来，肿瘤免疫领域迎来了更大的突破性进展，其中针对膀胱癌的治疗，尤以PD-1/PD-L1和CTLA-4为代表的检查点抑制剂免疫疗法最受关注。
数据截止至ASCO
PD-1/L1治疗尿路上皮癌临床研究汇总
值得注意的是，目前已有5种PD-1/L1抗体药物获批用于尿路上皮癌的治疗，包括：pembrolizumab (Keytruda)、nivolumab (Opdivo)、atezolizumab(Tecentriq)、avelumab (Bavencio)以及durvalumab (Imfinzi)，其中pembrolizumab和atezolizumab可用于一线治疗。但总体缓解率也只有20%左右，不可否认的是，有效率低一直是这种新型免疫疗法的死穴！因此，如何确定潜在的获益人群是相当重要的。
而与急速膨胀的肿瘤免疫市场和研发热度相对的，却是普遍缺乏肿瘤免疫疗法临床前评价平台的现状。众所周知，在药物的开发过程中，我们选择的只能是理论上效果最好的抗癌药，并不能保证其能在真正的临床应用中发挥同样的疗效？或有患者会因此而耽搁了最佳治疗时机，那是否能够在患者接受治疗前预知疗效呢？
Michael M. Shen教授(图片来源 CUMC)
对此，哥伦比亚大学医学中心(CUMC)的华人科学家Michael M. Shen教授的课题组给出了一个肯定的答案。其团队开发的1mm大小的“类器官”，能够精准模拟药物在癌症患者体内的作用，或可提前预测抗癌药物的治疗效果。相关论文刊登在最新一期的《Cell》杂志上，并且被评为“亮点”文章。
膀胱癌类器官(图片来源 Cell)
众所周知，在精准医疗中，个体患者肿瘤的分子分析常被用于鉴定驱动该个体癌症的基因突变。通常情况下，这些信息可以帮助医生选择最好的药物来对抗癌症，但并不总是能够预测患者对特定疗法的反应。
衍生自患者膀胱癌中的类器官模拟了每个病人的肿瘤特征，或可在未来用于确定每个病人的最佳治疗方法(图片来源Michael Shen)
对此，Michael M. Shen博士表示，类器官的巨大优势在于它们本质上就是患者肿瘤的化身。因此，有了这些个性化的实验室模型，研究人员就可以在几周内完成，在肿瘤上测试多种不同的药物的疗效，以为膀胱癌患者提供更精准的治疗。
另外，Shen教授也是纽约长老会/ CUIMC的赫伯特欧文综合癌症中心的成员，4年多来，Shen教授团队一直专注于膀胱癌类器官的设计与开发。而创建任何类型类器官的主要挑战是确定营养素、生长因子和组织培养技术的独特混合物，这些技术可将患者肿瘤细胞转化为培养皿中的微型肿瘤器官。但从一种癌症到另一种癌症的确切培养条件可能差异很大，话句话说，用培养肾脏的方法培养心脏是不可行的。
类器官或可预测肿瘤突变(图片来源 Cell)
在目前的研究中，研究人员已经从22名患者的膀胱癌里分离出了肿瘤细胞，并在培养皿中培养至直径增加到1毫米大小。随后，研究人员们对这些“膀胱类器官”进行分析，结果发现：其与患者实际的肿瘤相比，有同样的分子和遗传特征！而且，在实际应用中，培养皿里能够同时产生大量具有代表性的“膀胱类器官”，同时测试多种药物的治疗疗效。
另外，值得一提的是，治疗前后培养出的类器官，还为研究与药物反应和耐药性有关的分子机制提供了一种新的方法。
虽然膀胱癌位列美国常见癌症第五位，但它仍是人们最不了解的疾病之一，因为很少有动物模型能够反映该疾病的生物学特征。
James M. McKiernan博士(图片来源 CUMC)
研究共同作者James M. McKiernan博士说：“膀胱癌类器官的产生是该领域的一项重要进展，这应该会在很大程度上提高我们对膀胱癌基因组学的理解，这些肿瘤如何对药物产生反应，以及它们如何发展抗药性。最终，这可能允许我们开发出新的治疗方法，与此同时，还能够预测个体患者对治疗的反应。”
在原位异种移植物中对药物反应的体内验证(图片来源 Cell)
接下来，研究人员计划在“共临床(co-clinical)”试验中测试类器官的预测能力，也就是说，首先从患者体内分离出癌细胞，培养成类器官。然后，患者与类器官接受同一种药物的治疗，以测试类器官在疗效预测上的准确性。而目前，事先很难确切知道哪种药物对特定患者最有效。因此，如果这一“共临床”试验取得成功，膀胱癌治疗领域将会迎来一次重大突破！
参考出处：
DOI:/10.1016/j.cell..03.017
http://newsroom.cumc.columbia.edu/blog//04/05/organoids-created-from-patients-bladder-cancers-could-guide-treatment/
/Health_News//04/06/Organoids-from-bladder-cancer-could-help-doctors-treat-disease/5221523019532/
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