如果可以遏制tau病变，这将是迈向更好治疗的重要一步。
近日，发表在《Nature》上的一篇研究中，来自德国神经退行性疾病中心(DZNE)和波恩大学领导的国际研究团队发现了一种炎症机制，似乎在阿尔茨海默症（AD）和其他脑部疾病的毒性tau蛋白形成过程中发挥了关键作用。
AD是老年痴呆症的最常见原因。其他的痴呆症还包括血管性痴呆、路易体痴呆和额颞叶痴呆（FTD）。
这一新发现的机制涉及一种名为NLRP3炎性小体的蛋白质复合物。过去的研究已经确认了这种大分子在触发大脑免疫细胞中炎症物质方面的重要作用。
在这项新研究中，该研究团队对NLRP3炎性小体在AD和FTD中的作用进行了研究。他们对FTD患者和非FTD患者的死后大脑样本进行了测试，还使用了培养的脑细胞和具有AD和FTD特征性脑功能的小鼠。
在这篇论文中，该研究首席研究员、波恩大学教授、神经退行性疾病和老年精神病学系主任Michael T.Heneka及其团队描述了tau蛋白如何在大脑免疫系统炎症过程的影响下发生转变。
tau蛋白在健康大脑中发挥的功能之一是帮助稳定神经细胞（神经元）的骨架。但是，在发生AD和FTD时，tau蛋白发生化学变化，使它们脱离细胞骨架并相互粘附。没有了机械稳定性，细胞最终会死亡。
过度磷酸化使tau蛋白与细胞骨架分高并彼此粘附的原因是一种被称为过度磷酸化的过程，该过程改变了蛋白质分子的化学组成和行为。
磷酸化是细胞中蛋白质活性的关键调控因子。它涉及蛋白质分子上磷酸根（PO4）的添加和去除。过度磷酸化意味着蛋白质分子被添加的磷酸根（PO4）基团饱和。在这种状态下，蛋白质的行为可能与正常情况完全不同。
这项新发现表明，NLRP3炎性小体触发了使tau蛋白过度磷酸化的酶，以致其脱离细胞骨架并形成团块。Heneka教授说：“似乎由炎性体介导的炎症过程对于大多数具有tau病理的神经退行性疾病也至关重要。”研究团队认为该机制与阿尔茨海默症严重相关。
该疾病有两个显着特征：在脑细胞之间形成的β-淀粉样蛋白毒性斑块和在细胞内部形成的tau蛋白团块缠结。此外，在tau蛋白开始形成团块之前的AD早期阶段，β-淀粉样蛋白斑块就开始形成了。一些研究团队先前的研究已经表明NLRP3炎性小体是β-淀粉样蛋白积聚的促进剂。β-淀粉样蛋白和tau蛋白之间将两组发现结合在一起，可以发现NLRP3炎性小体是形成β-淀粉样蛋白斑块和tau缠结的共同因素。
Heneka教授解释说：“我们的结果支持了与阿尔茨海默症发展相关的淀粉样蛋白级联假说。根据这一假说，β-淀粉样蛋白的沉积最终导致tau病理的发展，从而导致细胞死亡。”他认为，炎性小体是连接β-淀粉样蛋白和tau蛋白疾病过程的决定性缺失环节。
他说：“可以说它是β-淀粉样蛋白和tau蛋白之间的接力棒。“该研究团队认为，这些发现将带来把向tau蛋白转化过程的AD和FTD的新疗法。Heneka教授认为，应该有可能通过改变免疫反应来开发针对tau病理学的药物。他说：“随着tau病理的进展，人的思维能力越来越弱。因此，如果可以遏制tau病变，这将是迈向更好治疗的重要一步。
美国《神经科学》刊发
安建雄团队关于三氧治疗阿尔海默病
目前临床对于阿尔兹海默病的治疗仍缺乏有效的手段和方法，中国医科大学航空总医院麻醉疼痛与重症医学中心安建雄团队临床工作中发现，三氧治疗可有效逆转早期AD患者病情，并同时伴有胆碱酯酶等生物标记物的逆转。安建雄团队于是用三氧在APP/PS1小鼠的AD动物模型上的应用三氧治疗，并就可能的作用机制进行了探讨。研究成果近日发表在美国著名期刊《神经科学》，第一作者为在读研究生林斯妤，通讯作者为安建雄，美国匹兹堡大学麻醉学教授John P. Williams 和 Doris k.Cope 为论文的合作作者。
中国医科大学航空总医院麻醉、疼痛与重症医学中心研究生林斯妤在导师安建雄教授的指导下，用APP/PS1双转基因小鼠作为动物模型，在不同时间点通过Morris 水迷宫试验和旷场试验来评估了AD小鼠的空间学习能力、长期记忆以及焦虑情况。通过腹腔注射给予AD小鼠两个不同剂量的三氧浓度（30μg/ml和50μg/ml），三氧腹腔注射的时长为25天（一天一次），并评估了三氧腹腔注射对AD小鼠认知方面的改善和治疗作用，同时通过ELISA、WB以及免疫组化等手段测定和评估了血浆以及脑组织中APP、Aβ等标志物的水平。
结果发现，通过三氧腹腔注射21天后，AD小鼠的空间学习能力得到了明显的改善，主要表现为空间学习能力提高。在三氧腹腔注射结束之后，研究人员发现AD小鼠的远期记忆能力也得到了显著的改善。与临床的前瞻性探索一致的是，接受三氧腹腔注射的健康小鼠也表现出空间学习能力的提高，以及长期记忆功能的改善。
在观察到三氧腹腔注射对AD小鼠的改善作用之后，研究人员进一步对三氧腹腔注射的作用机制进行了探究，通过免疫组化对小鼠脑组织的前额叶和海马组织进行了染色，发现三氧腹腔注射后海马CA1区老年斑的沉积减少，同时研究人员对血浆中的β-淀粉样蛋白的水平进行了测定，结果发现三氧腹腔注射后，AD小鼠血浆中Aβ 1-42（Aβ最常见的形式之一）的水平显著降低，这表明三氧腹腔注射可能是通过减少β-淀粉样蛋白的沉积来实现对AD的治疗效果。由于β-淀粉样蛋白主要是通过APP蛋白在水解酶的作用下修饰形成的，所以研究者们进一步检测了脑组织中APP蛋白的表达水平，发现AD小鼠脑组织中APP蛋白的表达水平在接受三氧腹腔注射后明显降低。
星状胶质细胞是哺乳动物脑内分布最广泛的一类细胞，以往学界普遍认为星状胶质细胞在脑组织中不参与信号传导，只起到神经元的支持作用。然而，近年来的研究发现星状胶质细胞能够通过对神经元的调节作用参与到学习和记忆等生理活动中，并能够通过多种机制影响AD的发生和发展。所以研究者们对AD小鼠脑组织中星状胶质细胞的活化情况进行了测定，通过WB检测GFAP蛋白（活化标志物）的水平发现，三氧腹腔注射不影响AD小鼠脑组织中的星状胶质细胞的活化。
三氧治疗是近几年新兴的一种治疗手段，在以往的研究中，三氧治疗在多种疾病的治疗过程中得到应用，其作用的主要原理包括：改善缺血缺氧、抗炎、抗氧化等。然而，鲜有三氧用于治疗神经退行性疾病的相关研究。安建雄团队不仅在AD小鼠的模型上发现了三氧治疗对于AD的改善作用，并且对可能的治疗机制做出了初步的探索，从而为AD的治疗提供了新的思路。
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