作者：吕肖玉，鞠奕，赵性泉
来源：中国卒中杂志，第11卷第12期
良性阵发性位置性眩晕(BPPV)是所有眩晕疾病中最常见的类型，临床主要表现为短暂的旋转样感觉，持续时间通常不超过1min，多由头位(相对于重力方向)改变诱发，如躺下或起床，床上翻身，低头或者抬头等。
BPPV虽为良性疾病，但是该病的发作可能非常严重，可增加患者的跌倒风险，并影响日常活动。临床观察部分患者容易出现BPPV复发，如何识别易复发患者以及如何预防BPPV复发是BPPV诊治面临的挑战之一。目前，对于如何避免BPPV再次发生的研究还相对滞后，原因之一是对影响BPPV复发的危险因素认识不足，故还不能进行有效预测。
本研究通过纳入大样本例数，旨在通过长时间随访，获得BPPV患者临床特征以及预后情况。其中通过建立队列研究，探讨年龄、性别、受累半规管类型、头部外伤、合并耳部疾病(突聋、梅尼埃病)、合并内科疾病(高血压、高血脂、糖尿病、血管斑块、卒中、冠状动脉粥样硬化性心脏病、偏头痛)与BPPV复发之间的关系，预期探明BPPV复发的相关危险因素，从而为BPPV患者的预后做出较可靠的预测，进而可针对不同病因做出相应的干预措施来预防BPPV患者的复发。
对象与方法
研究对象：收集7月-6月，在首都医科大学附属北京天坛医院门诊就诊或住院的BPPV患者。纳入标准：①眩晕发作与头位变化相关；②Dix-Hallpike或Roll试验阳性；③可以配合复位治疗，且行复位治疗后获得痊愈患者；④患者可以通过电话随访提供必要的信息，无能力联系的患者，请家属帮助联系。排除标准：①确诊为BPPV，但是不能或者拒绝行复位治疗的患者；②确诊为BPPV并行复位治疗，但多次行复位治疗未达到痊愈的患者；③BPPV痊愈后失访或拒绝随访；④临床病历资料不全导致基线信息缺失。
研究方法：根据纳入标准、排除标准筛选入组患者，收集患者的一般资料、现病史及合并疾病情况，复位治疗信息等。由天坛医院眼震电图室专业技师针对受累半规管进行复位治疗。首次复位治疗后1周内来院复诊评判疗效，针对仍有眩晕发作或者变位试验阳性的患者可再次行相应的手法复位治疗。详细记录所有患者的联系方式，随访由第一作者完成，第一次随访于复位治疗后1个月进行，此后于12月对所有患者进行电话随访。访问内容包括在天坛医院治疗后至当次随访期间是否再次发生与就诊时一致的发作性眩晕或者再次行变位试验检查诱发出典型眼震，假设有，定为复发，并且记录复发次数与复发时间。随访结束后，进行数据处理。
统计学分析：所有数据纳入Epidata建立数据库，应用SPSS22.0软件进行统计学分析。计量资料用(
)表示，计数资料用频数或百分比表示，组间比较采用X2检验，采用二值Logistic回归分析进行多因素分析，计算优势比(OR)，95%置信区间(CI)，所有检验均双侧检验，P＜0.05为差异具有显著性。
结 果
BPPV临床特征：
截至到6月份，共纳入1046例BPPV患者，其中有1011例完成随访，35例失访，失访原因皆为患者或者患者家属停机或者换号导致联系不上，脱落率3.46%，故总样本人数为1011例。
年龄分布：平均发病年龄为(54.59±12.08)岁，年龄分布范围为17~93岁，无论半规管类型，发病高峰年龄皆为50~60岁。
性别分布：男336例，女675例，男女比例约为1:2.0。
受累半规管类型分布及相关人口学特征：受累半规管中后半规管(PSC-BPPV)类型772例，水平半规管(HSC-BPPV)239例。后半规管患者平均年龄为(54.88±12.07)岁，男258例，占33.4%。水平半规管患者平均年龄为(53.66±12.10)岁，男78例，占32.6%。两种类型的患者平均年龄比较，差异无显著性(t=1.364，P=0.173)，性别分布差异亦无显著性(X2=0.051，P=0.822)。
随访结果：
复发率：截至到12月份，1011例中有275例复发，总复发率为27.20%，平均随访时间为29.97个月。应用Kaplan-Meier生存曲线统计不同类型BPPV患者复位治疗后复发情况。其中PSC-BPPV患者中复位治疗后12个月，复发率为18.8%，24个月时，复发率为25.7%，36个月时复发率为28.2%。HSC-BPPV患者中复位治疗后12个月，复发率为20.1%，24个月时，复发率为28.7%，36个月时复发率为31.2%。两种类型的BPPV患者复发曲线比较，差异无显著性(P=0.680)(图1)。
复发时间以及复发次数分布：其中复发1次的有157例，占57.09%；复发2次的有36例，占13.09%；复发3次及以上的有82例，占29.82%。首次复发多出现在复位治疗1年内(表1)。
影响复发的相关危险因素分析：
复发相关危险因素单因素分析：根据临床经验及相关文献报道，选取年龄、性别、受累半规管类型、合并内耳相关疾病(突发性耳聋、梅尼埃病、前庭神经元炎)、合并内科系统相关疾病(高血压、糖尿病、高脂血症史、偏头痛、卒中、血管斑块)等，作为BPPV复发的相关危险因素进行单因素分析，分析结果显示患者的年龄、梅尼埃病史、偏头痛史、高血压史、高脂血症史、血管斑块均对复发有影响。复发的患者年龄高于未复发的患者(P=0.032)；患梅尼埃病的患者复发率为83.3%，显著高于不患梅尼埃病的患者(P＜0.001)；有偏头痛史的患者复发率为51.7%，高于没有偏头痛的患者(P=0.003)；伴有高血压、高脂血症和血管斑块的患者复发率高于不伴有高血压、高脂血症和血管斑块的患者(P＜0.05)。
复发相关危险因素多因素分析：通过对影响患者复发的单因素分析的结果进一步整理，进行Logistic回归多因素分析，最终进入方程的有梅尼埃病、偏头痛、高血压、高脂血症。由分析结果可知，伴有梅尼埃病的患者复发的风险是不伴有梅尼埃病患者的15.567倍(P
＜0.001)；有偏头痛的患者复发的风险是没有偏头痛的患者的3.003倍(P＜0.01)；伴有高血压和高脂血症的患者复发的风险分别是不伴有高血压和高脂血症患者的1.554倍和1.457倍(P＜0.05)(表2)。
讨 论
BPPV又称耳石症，通常由翻身、躺下、起床等头位改变诱发，表现为短暂的眩晕发作，为前庭周围性疾病。其病因和发病机制虽未完全阐明，但目前大多认为BPPV为耳石从椭圆囊脱落，进入半规管或者黏附于壶腹嵴。当患者头位突然改变时，半规管内耳石碎屑出现移位，从而产生某种旋转样的错觉。根据特征性的位置性眩晕和变位试验检查时诱发眩晕与典型眼震可以确诊为BPPV。
BPPV多见于中年患者和女性患者，50~60岁为发病高峰年龄段，女男比例为2~3：1。本组研究BPPV患者平均发病年龄为(54.59±12.08)岁，年龄分布为17~93岁，发病高峰年龄为50~60岁，其中男336例，女675例，男女比例约为1：2.0，年龄与性别分布与文献报道基本一致。一般认为随着年龄的增长耳石明显退化，进而耳石的吸附能力也出现下降，所以年龄越大就可能会有更多耳石颗粒脱落进入半规管从而诱发BPPV。但本研究发现年龄超过60岁后，随着年龄的增加BPPV发病人数随之减少，考虑可能原因为高龄患者半规管壶腹嵴平衡感受器退化较为明显，所以更多的耳石颗粒未能诱发出眩晕感或者诱发出的临床症状并不典型，致使高龄患者易漏诊、误诊，故确诊的发病人数可能少于其他年龄段。本研究发现女性，尤其是中老年女性更易好发BPPV，考虑与绝经后激素水平的改变从而诱发钙代谢异常有关。雌激素对耳石转换的影响机制尚不十分清楚，雌激素缺乏可能破坏耳石的内部结构或内部结构的间接连接或网格蛋白的连接。此外，雌激素缺乏引起游离钙增加，可能降低耳蜗内淋巴吸收耳石碎片的能力，最终引起BPPV。
本研究发现受累半规管类型中PSC-BPPV共772例，HSCC-BPPV共239例，PSC-BPPV占76.4%，发病率明显高于HSC-BPPV，考虑原因可能是后半规管在前庭中处于重力最低点，耳石易掉落进入该半规管。水平半规管是其次最易受累的半规管，但是该型患者的耳石比后半规管型更容易自发复位，故有可能低估了HSC-BPPV患者的比例。ASC-BPPV患者相对少见，原因可能为前半规管的解剖位置较高，耳石碎屑较难进入。
BPPV为自限性疾病，绝大部分患者可以通过手法复位治疗获得良好疗效，尽管近几年在BPPV的诊治方面取得了极大进步，但仍有一个问题需要医生重视就是BPPV的复发，通过随访及临床观察，发现反复BPPV复发可诱发出部分患者的焦虑抑郁情绪，患者不愿甚至恐惧活动，更甚者引发更严重的恐慌焦虑并形成恶性循环，因焦虑抑郁情绪可引发躯体化症状，如持续性头晕、头痛和疲劳等，使病情变得迁延复杂，影响患者的生活质量。因此，及时识别出易出现复发性BPPV的患者，并且针对复发危险因素进行干预性处理，具有较大的临床意义。
目前国内外针对复发性BPPV尚无统一标准，本研究将复发性BPPV定义为既往确诊为BPPV，BPPV经手法复位治疗后痊愈，经过1周的无症状期后再次出现头位改变诱发的眩晕或者复查变位试验结果阳性者，而且不限定再次发作半规管的类型。按照BPPV发病机制，经复位治疗后耳石返回椭圆囊为治疗有效，但是耳石颗粒太小，难以用影像学技术观察到，所以本研究采用中华医学会耳鼻喉科分会制定的痊愈标准，即眩晕或位置性眼震完全消失，符合该条标准可以排除持续性BPPV患者，同时避免遗漏BPPV复位治疗成功后有残余头晕的患者。随访过程中判定复发标准为再次出现头位改变诱发的眩晕感或者复查变位试验结果阳性者，如果仅采用复查变位试验阳性作为复发标准，可能会遗漏从BPPV复发到再次医院就诊行变位试验这段时间BPPV自愈的患者，因此会低估复发率。本研究将时间间隔界定为复位治疗痊愈后1周，一方面是因为绝大多数文献报道给予手法复位治疗后，要经过l~2周才进行随访。另一方面是复位治疗痊愈后短时间内再次出现典型眩晕或者变位试验阳性，有很大一部分原因是行耳石复位操作(CRM)时耳石未能进入椭圆囊而是进入其他半规管或者通过复位治疗仅使耳石远离壶腹嵴一段距离而未回到椭圆囊内，当患者出现头位变化时可使得耳石颗粒再次向壶腹嵴移动刺激平衡感受器出现眩晕，上述皆不是BPPV复发，为降低假阳性率，故限定时间间隔为复位治疗痊愈后1周。
根据上述标准，完成随访的1011例患者中275例复发，复发率为27.20%，且首次复发时间多出现于治疗后1年内，其中复发1次157例，占57.09%，复发2次36例，占13.09%，复发3次及以上82例，占29.82%。与Steenerson等报道CRM后复发率在10%~30％基本一致，而一项纳入1092例原发性BPPV患者的多中心观察性研究观察到50.5%的患者出现复发，其中23.8%的患者出现至少两次以上的复发。各家文献报道复发率并不一致，考虑为复发性BPPV界定定义以及随访时间长短不同所致。
对有关BPPV复发的危险因素进行分析，发现年龄与BPPV复位治疗后的复发具有一定相关性。复发患者平均年龄为(55.93±12.04)岁，非复发患者平均年龄为(54.09±12.07)岁，复发患者的平均年龄高于未复发患者(P=0.032)。而性别因素对BPPV患者复位治疗后的复发率影响甚微，男性患者复发率为24.1%，女性患者复发率为28.7%，行X2检验P=0.882，说明性别与BPPV复位治疗后复发没有明显相关性。
应用Kaplan-Meier生存曲线统计不同类型BPPV患者复位治疗后复发情况，其中PSC-BPPV患者中复位治疗后12个月，复发率为18.8%，24个月时，复发率为25.7%，36个月时复发率为28.2%。HSC-BPPV患者中复位治疗后12个月，复发率为20.1%，24个月时，复发率为28.7%，36个月时复发率为31.2%。两种类型的BPPV患者复发曲线比较，差异无显著性(P=0.680)。理论上由于各半规管的入口位置及口径不同，耳石颗粒从椭圆囊再次进入不同半规管的概率应该有明显差异，这样不同诊断类型BPPV复发率应有明显差异，但本研究发现PSC-BPPV和HSC-BPPV复发率并无明显差异，相关机制尚需进一步研究。
进一步对复发的危险因素进行Logistics回归多因素分析，发现梅尼埃病、偏头痛、高血压和高脂血症为BPPV复发的相关因素，提示既往合并上述疾病的患者，加强基础疾病的治疗可能有助于减少BPPV复发。
多数临床研究提示梅尼埃病与BPPV具有相关性，但其作为继发性BPPV发病原因所占比例各家报道不一，文献报道所占比例为0.5%~30%，在一项纳入500例梅尼埃病患者的研究中发现继发BPPV的发生率高达65%~70%。差异产生的原因可能与研究设计、入排标准以及患者群的差异有关。目前推测梅尼埃继发BPPV的机制，可能为膜迷路反复积水破裂损害椭圆囊斑和球囊斑，从而引起耳石脱落，过多的耳石碎片进入半规管中引发BPPV。Morita等对梅尼埃病并发BPPV患者的尸体颞骨解剖中发现，积水侧的半规管管腔中及嵴帽上存在大量嗜碱性沉积物(脱落的耳石)，而且这一现象高发于膜迷路积水侧，该研究可为上述发病机制提供组织学依据。有研究表明，继发于梅尼埃病的BPPV复发率明显高于特发性BPPV，且往往需多次复位治疗，与本组研究结果一致，考虑原因为半规管膜迷路反复积水使得膜迷路反复膨胀，进而弹性下降，导致半规管膜迷路结构出现不同程度的阻塞或狭窄，甚至引起膜迷路部分塌陷、局部粘连，因此单次手法复位治疗难以将脱落的耳石一次性完全送入椭圆囊中，需经多次手法复位治疗，而且梅尼埃病具有其波动性变化的特点，使得BPPV容易反复发作。
多项研究发现偏头痛可能与BPPV相关，Chu等进行的研究发现与性别年龄匹配的正常对照相比，偏头痛患者中发生BPPV的风险呈2.03倍增高。同时该项研究Cox模型分析提示年龄≥40岁，冠状动脉疾病，门诊因偏头痛至神经科的就诊次数与罹患BPPV风险增高有关。目前有关偏头痛与BPPV之间的病理生理学机制尚不明确，Chu等认为偏头痛可能引起反复血管痉挛或者前庭耳蜗微循环障碍，椭圆囊供血不足，使得耳石脱落进入半规管，进而引起BPPV。Ishiyama等认为偏头痛患者由于血管痉挛或者一些其他机制使得内耳反复遭到破坏，从而引起BPPV发作。有研究发现内耳神经源性炎症出现在偏头痛实验动物模型中，这样的反复发作性神经源性炎症可能加速耳石器官退化，然而尚不清楚是什么诱发了炎症。
Von Brevern等发现BPPV与高血压、高血脂之间存在一定关系，认为高血压、高脂血症可能是BPPV的独立好发因素。De Stefano等进行的多中心研究发现高血压为BPPV复发的高危因素。Sunami等报道BPPV合并高血压、高脂血症的患者更易出现复发，与本研究结果一致。相关机制考虑为高血压、高血脂可造成血管内皮损伤，从而启动动脉粥样硬化，血管病变可导致内耳灌注降低，缺血缺氧可能导致耳石代谢异常以致脱落。高刺激率听性脑干反应(ABR)反映听神经通路的血供情况，异常则说明存在内耳的低灌注状态。有研究表明，在高刺激率ABR检查中，BPPV患者患侧耳低高频间刺激I波潜伏期(DPL I)和高频刺激I波潜伏期(HPL I)较对照组明显延长(P＜0.001)。另外，盐酸倍他司汀可以通过增加内耳血供加速前庭功能的恢复，研究表明在恢复BPPV患者前庭功能方面，复位治疗联合盐酸倍他司汀治疗优于单独复位治疗。上述研究提示内耳缺血可能是引起BPPV的因素之一。但是同为内耳缺血的高危因素如糖尿病、合并卒中、冠状动脉粥样硬化性心脏病等危险因素并未发现与BPPV复发相关，考虑高血压、高血脂可能通过其他机制导致BPPV容易出现复发，尚需进一步研究证实。
本研究为前瞻性队列研究，人群样本量大，随访数据完整，随访时间长，有助于了解BPPV临床特征、复发风险及复发危险因素，对干预BPPV可控复发危险因素有一定的指导意义。但同时也存在以下缺陷：一方面是BPPV复发可能的相关因素很多，如骨质疏松、自身免疫性甲状腺炎等，而本研究未能纳入全部可能的因素。另一方面是电话随访时时间间隔较长，部分患者未能准确回忆复发时间，且大部分患者根据有无典型临床表现判断有无复发，未能通过临床检查确诊，存在一定的不确定性，因此，关于BPPV复发的危险因素有待今后进一步研究。
因此，有必要将来针对BPPV复发的危险因素进行大规模流行病学研究，早期识别BPPV复发的相关危险因素，并采取针对性的干预措施来减轻患者的症状，以期减少其复发。
