在基因组编辑技术方面，最近的科学突破为创新疗法的发展带来了希望。CRISPR 基因编辑技术（clustered regularly interspaced short palindromic repeat sequences，也称成簇规律间隔短回文重复序列）尤其热门。此项技术如何工作？在短期和长期内对医疗行业会产生何种影响？需要解决哪些监管和其他方面的挑战？为此，麦肯锡邀请了三位行业高管进行对话，他们分别是Intellia Therapeutics首席执行官Nessan Bermingham、 Editas Medical 首席执行官Katrine Bosley 和CRISPR Therapeutics 首席业务官Samarth Kulkarni。
麦肯锡：CRISPR/Cas9 是什么，它能让我们做些什么？
Nessan Bermingham ：CRISPR/Cas9 （CRISPR 相关蛋白-9）是一种剪切和编辑 DNA 的系统（参考附文CRISPR 工作原理）。使用 CRISPR/Cas9，我们可以进入细胞并以编辑文件的方式修改 DNA。通过该系统，我们有可能关闭引起疾病突变基因的表达，删除 DNA 片段以治疗像杜氏肌营养不良症这样的疾病，还可以插入新基因以产生治疗相关性蛋白。我们也可以通过将突变基因转换为正常序列来修复突变基因，这对诸如囊性纤维化等罕见病的治疗尤其具有价值。
简单说，CRISPR/Cas9 技术实际上是以精确的、定向的方式切割 DNA 的一把微剪刀。一旦切下 DNA，人体自主修复DNA 的机制将被启动，可根据需要编辑基因组。
CRISPR 的工作原理
最近开发的技术改进了基因组编辑方法。这些技术包括 CRISPR/Cas 系统、转录激活子样效应核酸酶(TALEN) 和锌指核酸酶 (ZFN)。其中，CRISPR/Cas9 系统是最快速、最便宜和最可靠的系统，也是目前最简单、最通用和最精确的基因编辑方法。
20 世纪 80 年代末，CRISPR/Cas系统被发现在细菌免疫系统中发挥作用。 年，一个团队宣布利用细菌的 CRISPR/Cas 免疫系统，创建了一个新的基因编辑工具。 年，该系统在人和小鼠细胞中得以成功应用。
CRISPR/Cas 系统由两个组件构成: CRISPR DNA 序列和可切割DNA 的 Cas（CRISPR 相关）蛋白，与CRISPR 序列相连。当转录为 RNA 时，CRISPR 序列能够指导系统匹配 DNA序列。当发现目标 DNA 时，Cas 会将其切割。然后，可以指导细胞的天然DNA 修复机制，在修复过程中根据需要改变 DNA。
通过设计特异性引导 RNA 序列，Cas 蛋白可以靶向任何 DNA 序列。该系统可用于删除、插入或修改DNA序列，或通过破坏基因序列而抑制其表达。其他最近的应用包括基因标记和基因表达水平的调节。
Katrine Bosley ：当我 年第一次听说这项技术时，感觉它就像科幻小说或者幻想。但在与经常使用这项技术的科学家们共事之后，我意识到它的稳定性很高，并不是一种仅在特定环境下才有效的技术。尝试该技术的研究人员第一次实验就成功了，这种情况对一项新技术来说是非常罕见的。
因此，你就会开始思考可以使用它做些什么，以及使用时机是否恰当。我们已经进入了一个新阶段，可以将对基因组的了解与基因治疗技术结合起来，将这一很酷又非常年轻的学术性科学成果转化为治疗方法。现在诸事俱备——优秀的人才、强大的技术和日益成熟的市场环境。
今天，我们努力钻研令人兴奋的机会，为的是在不久的将来为患者提供更好的治疗方法，并建立一个平台，在将来满足更广泛的需求。目标是药物，而不是技术。当我们实现对较为容易确认致病基因相关病种（如单基因血源性疾病）的治疗后，可以更好地探索治疗更广泛的疾病种类和其他应用可能。
麦肯锡：CRISPR/Cas9 将会被应用在哪些领域？它将为医疗行业带来何种影响？
Samarth Kulkarni ：它可用于药物发现和治疗应用。在药物发现方面，CRISPR/Cas9 允许我们快速筛选不同基因或蛋白质功能域的活性。人们已经使用它来识别肿瘤靶点，通过筛选所提取癌细胞基因组中的每一个基因，以确定其是否与细胞的持续分裂能力有关。
在治疗应用方面，CRISPR/Cas9 有可能影响数十个治疗领域和数百种疾病，包括罕见和常见病。它允许我们针对疾病的根本原因，并可能通过改变患者的基因组来治愈疾病。一些长期应用非常令人兴奋，如再生医学。
近期，CRISPR 可能会得到开发并获批用于治疗单基因疾病。我对治疗血液疾病，如 β- 地中海贫血的潜力感到兴奋，β- 地中海贫血是由单个基因内部或其附近的突变引起的。目前的标准治疗方法是定期输血，唯一的治愈方法是供体骨髓移植，而这种方法具有显著的发病和死亡风险。CRISPR/Cas9 提供了一种更安全、更有效的治疗方法，临床医生从患者体内取出干细胞，编辑它们以纠正缺陷，然后再将其回输给患者。
除了医疗，此技术还有大量应用。CRISPR/Cas9 可用于消除虫害，并且可设计微生物以更有效地生产生物燃料。在农业领域，这种技术能够使我们更快、更精确地改变植物种子的基因，从而加速作物改良工程。例如，CRISPR/Cas9 可使玉米抗除草剂，或使葡萄抗冻，使其不会因冷藏而受损。
Nessan Bermingham ：展望未来，CRISPR/Cas9 有可能推动开发出真正个体化的药物。医学尚未充分利用过去二十年发生的基因组学革命。所缺的是一个更好的工具让我们探寻基因组数据并对其采取行动以获得治疗效果。CRISPR/Cas9 是第一个可行的工具，不仅使我们能够探寻基因组，还让我们开发能修复基因组的药物以治疗那些缺乏有效治疗方法的疾病，惠及患者。
在不久的将来可能出现的情景是，我们对遗传性疾病患者的基因组进行测序，并定制针对特定突变的基因编辑药物，进而以经济有效的方式对患者进行治疗并可能实现治愈。CRISPR/Cas9 技术具备在不久的将来推动医学革命的潜力。
麦肯锡：在开发 CRISPR/Cas9 的应用时，主要挑战是什么？
Samarth Kulkarni ：近来，我们在开发基于 CRISPR 的治疗方案时面临的主要挑战涉及基因治疗组件导入、安全性和药理学。由于我们是在单个器官系统中引入复杂的组件，其实施过程存在困难。如果器官系统相对可及，如肝脏或眼睛，则治疗的实施相对简单。对于可及性较差的器官，开发一种能准确将组件输送到目标位置的方法则较为复杂。幸运的是，我们的工作建立在开发 RNA疗法的那些公司十多年经验的基础之上。
另一个经常被讨论的挑战是脱靶效应，即CRISPR 作用于非预期基因组部分的活性，是否会对安全性构成任何风险。但这是一个快速变化的领域，我们已经有办法通过仔细选择引导 RNA 来克服这些影响，避免脱靶活性。我们还可以使用工具在一段时间后关闭CRISPR/Cas9 蛋白切割活性。
从长远来看，挑战将转向其他环节，如供应链、临床开发和商业化。供应链能力对于成功至关重要，我们需要借鉴实验室服务和其他医疗服务行业的经验。我们还将面临某些适应证临床开发的挑战。寻找罕见病患者尤其困难，专科中心将发挥关键作用。从长远来看，我们需要解决定价问题，以平衡治疗方案的治愈潜力与医疗系统的成本。
Katrine Bosley ：有一点需要说明，我们不是从零开始的，CRISPR/Cas9 这项令人兴奋的技术并不是第一个出现的基因编辑技术。基于锌指核酸酶和转录激活子样效应因子核酸酶的技术已经存在了数年。
为了将 CRISPR/Cas9 递送至正确细胞，可以利用基因治疗和其他基于核苷酸的研究成果，包括基于脂质的纳米颗粒和其他递送模式。近来还有不少有趣的研究用病毒生物工程设计具有组织靶向性的递送颗粒。
另一个挑战是基因编辑本身的特性。不同的突变需要不同类型的修复：关闭基因、更改序列等。有些修复在技术上比其他修复更具挑战性。
免疫原性是一个有趣问题，因为它在一定程度上取决于治疗的实施方式。某些基于病毒的递送颗粒也许只能使用一次，因为患者将在首次注射后对其产生免疫反应。此外，如果使用脂质纳米颗粒进行递送，我们尚不清楚免疫原性是否会成为一个问题。
由于治疗手段是包装在递送颗粒中的蛋白和 RNA 复杂混合物，生产也具有挑战性。不过我们在基因治疗产品的 GMP（良好生产规范）开发方面取得了巨大进展。尽管它们仍然很难制造，但技术已经趋于成熟。相对于生物和临床方面的问题，比如针对哪些基因以及如何开展临床试验，生产技术将成为次要问题。
麦肯锡：如何看待这些新技术的监管环境？
Katrine Bosley ：正如 FDA 宣称的，他们不监管技术，而是监管产品。我想他们在试图提醒人们，一直以来不断都有新技术，而监管部门对新技术非常开放并积极面对，是科学驱动、基于数据的。
我们需要记住，这不是第一项基因编辑技术。FDA 审查了锌指技术并允许其进入临床试验。锌指技术在技术上与 CRISPR/Cas9 不同，但由于所有这些技术都涉及对 DNA 序列的持久改变，因此在监管方面是相通的。
我们有责任向监管机构提交全面、严谨、周密的建议、计划和数据。我们绝不该在这个问题上仓促行事，应非常认真地对待这一点。一些监管机构不仅多年接触这些技术，而且也熟知这些技术可能带来的安全和伦理问题。
Samarth Kulkarni ：监管机构需要对更复杂的治疗产品采取接纳态度。他们已表明愿意使用新技术和新平台，但条件是必须进行必要的临床前研究，并且药品或产品必须经过适当的鉴定。
另一个需要考虑的因素是临床试验设计。许多单基因疾病的患者人数非常少，无法进行随机试验。但这并非未知领域，监管机构须考虑疾病的具体情况。再次提示，我们可能会从基因治疗的早期开发工作中获得洞见。
Nessan Bermingham ：监管机构对新的治疗方法深思熟虑。我们与全球监管机构保持一致，以确保这种新方法能够提供最安全、最有效的基因组编辑疗法。
展望未来，这项技术的潜力打开了与监管机构进行对话的一些有趣领域，因为我们考虑实施真正个体化的医学方法。例如，囊性纤维化 (CF) 可由大约 1 700 种不同的突变引起。因此，囊性纤维化患者可能有非常特异性的基因突变，其治疗也需要量身定制编辑类型。有鉴于此，这些患者特异性非常高的新治疗方案，我们将有机会与监管机构合作，创建以患者为中心的治疗方案，并重新考虑临床试验设计的传统模式。
麦肯锡：如何处理关于 CRISPR 的伦理问题？其适用方式是否应有限制？
Nessan Bermingham ：伦理争议中有三个关键问题需要考虑。首先是确保世界上所有患有遗传病的人都有机会受益于这项技术。并且，确保该技术的应用能够满足当今未被满足的医疗需求，这一点应成为我们的重点。
第二个关键问题是，在技术的应用方式上对什么是适当的和什么是不适当的问题划出界线。我们不该像一些媒体那样，讨论如何使用它使人类更聪明、更好看或运动能力更强，或让人们准备去火星。我们必须了解在从改善疾病到改善生活方式或美容的诸多应用中，最相关的医疗应用是什么。
最后，第三个关键问题是有关针对生殖细胞的基因编辑。我们公司采取了明确的立场：我们不进行靶向生殖细胞基因编辑。然而，与多年前根除天花的决定相似，社会将面临有关根除遗传性疾病的问题。考虑到伦理意义和技术阶段，关于这一问题的决定仍为时过早，而社会需要首先回答一些其他重要问题，但最终得解决这个问题。
Katrine Bosley ：我认为参与辩论并以建设性的方式做好我们的工作是很重要的：对我们所做的事情保持透明，发布我们的数据并同决策者充分沟通。这些讨论至关重要，超越了学术和行业的范畴。目前已经有了一个良好的开始，既理解和认同伦理方面的问题，也肯定严重疾病的开发治疗潜力。我们需要在两者之间取得适当平衡，这样才不会因疏忽而影响重要新药的开发。
Navjot Singh 为麦肯锡全球资深董事合伙人，常驻波士顿分公司；侯蕾为麦肯锡全球董事合伙人，常驻上海分公司；邵毅为麦肯锡项目经理，常驻深圳分公司。
三位作者谨在此感谢 Tom Ruby 对本文的贡献。
本文选自麦肯锡季刊医药专刊《破茧成蝶：中国医药企业转型之路》
