作者：武元1张婷1朱颖2李明1
通信作者：李明，Email：drliming@
作者单位：1北京大学第一医院儿科 100034；2北京大学第一医院医学影像科 100034
本文刊发于 中华实用儿科临床杂志，，34(14):1077-1080.
摘要和关键词
摘要目的探讨儿童肝豆状核变性（WD）的多系统症状特点及其头颅磁共振成像（MRI）表现。方法回顾性分析北京大学第一医院儿科2001年1月至12月住院的65例肝豆状核变性患儿的临床资料。结果65例患儿中神经型28例，非神经型37例。神经型平均起病年龄为11.0岁，非神经型为8.1岁（t=3.328，P=0.001）。76.9%的患儿存在2个及以上系统受累，以肝脏、脑最常见，肾脏及血液系统受累不少见（分别为55.4%和33.8%）。存在K-F环、铜蓝蛋白及24 h尿铜三者中，17.2%的患儿其中有2项正常，13.8%的患儿其中有1项正常。神经型患儿K-F环阳性检出率为100.0%，非神经型患儿K-F环阳性检出率57.6%，二者比较差异有统计学意义（χ2=13.981，P<0.001）。K-F环阳性患儿年龄为（11.8±2.7）岁，阴性患儿年龄为（7.6±3.7）岁，二者差异有统计学意义（t=4.221，P<0.001）。神经型和非神经型患儿24 h尿铜水平比较差异无统计学意义（t=0.024，P=0.981）。神经型患儿最常见的神经系统症状包括构音障碍、震颤、流涎/吞咽/咀嚼困难、姿势异常等。头颅MRI示基底核、白质受累、脑萎缩、脑室增宽等表现在神经型及非神经型WD儿童中均可见到，其中基底核是最常见的受累部位，但丘脑及脑干受累仅见于神经型。在30例头颅MRI异常的患儿中，基底核、脑室增宽、脑萎缩、白质受累最早出现的年龄为8岁，而丘脑和脑干受累最早出现的年龄为12岁。神经系统症状出现时间越长，则丘脑及脑干越容易受累。结论儿童肝豆状核变性多表现为多系统受累，其临床表现多样。K-F环、铜蓝蛋白及24 h尿铜三者中1项或者2项正常不能除外WD。头颅MRI异常可早于神经系统症状，基底核最常见、最早受累，丘脑及脑干较晚累及，多见于青春期。
关键词肝豆状核变性；回顾性研究；K-F环；头颅磁共振成像；儿童
肝豆状核变性是一种以铜代谢异常为主要机制的疾病，于19被Wilson发现，因此也被称作Wilson病（WD）。铜在不同的组织及器官中异常堆积，可累及肝脏、神经系统、血液系统、肾脏、骨/关节等，可以表现为单系统受累，也可表现为多系统受累，其中最常见受累的器官为肝及脑。该病临床表现多样，现就北京大学第一医院儿科确诊的65例WD患儿资料进行回顾性分析，以进一步探讨儿童WD的多系统症状特点及其头颅磁共振成像（MRI）表现。1资料与方法1.1一般资料本研究回顾性分析2001年1月至12月于北京大学第一医院儿科住院的WD患儿的临床资料。共有65例患儿纳入本研究，其中男33例，女32例；患儿就诊年龄为(10.6±3.7)岁（2~18岁）。其中28例（43.1%）为神经型，37例（56.9%）为非神经型。根据Ferenci等［1］提出的肝豆状核变性评分系统诊断：对患儿是否存在临床症状（角膜K-F环及神经/精神系统症状）、化验检查异常（Coombs阴性的溶血性贫血、24 h尿铜升高、肝铜升高、血清铜蓝蛋白降低、基因检测阳性）等进行评分诊断。参照Ferenci等［1］提出的临床分型标准，诊断时具有神经/精神症状的定义为神经型，而其他的定义为非神经型，包括肝型和其他型。本研究通过医院医学伦理委员会批准（批准文号：-68），并与患儿监护人签署知情同意书。
1.2观察指标通过对临床资料进行回顾，收集患儿一般资料、起病方式、各系统受累表现、体格检查（K-F环）、实验室检查（血铜蓝蛋白及24 h尿铜）、影像学检查［腹部B超、头颅磁共振成像（MRI）、头颅CT］等资料。
1.3统计学处理采用Microsoft Excel 录入及管理数据。采用IBM SPSS V22.0进行统计分析。计量资料比较采用独立样本t检验；构成比比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。2结果2.1起病方式以肝病起病30例，以神经/精神症状起病22例，以肾脏症状起病6例，以血液系统症状起病3例，以骨/关节症状起病1例，无症状3例。起病年龄为（9.2±3.8）岁（2~17岁），其中神经型平均起病年龄为11.0岁，非神经型为8.1岁（t=3.328，P=0.001）。
2.2受累系统65例患儿中累及肝脏（具有肝损伤症状或肝脏B超异常或转氨酶升高）55例（84.6%），累及神经系统（具有神经系统症状或头颅影像学异常）37例（56.9%），累及肾脏（血尿、蛋白尿或者肾损伤早期指标异常）36例（55.4%），累及血液（血常规三系异常）22例（33.8%），累及骨/关节（骨/关节受累症状或者骨骼X线异常）7例（10.8%），无症状2例（3.1%）。其中1个系统受累15例（23.1%），2个系统受累22例（33.8%），3个系统同时受累22例（33.8%），4个系统同时受累6例（9.2%），其中2个系统及以上同时受累50例（76.9%）。
肝脏受累方面，12例表现出肝病症状（腹部膨隆6例、乏力4例、黄疸2例），其中1例为急性肝衰竭，表现为恶心、呕吐及黄疸。7例因有WD家族史进行评估发现肝脏受累，余均为因无关原因行肝脏生化检查发现无症状转氨酶升高或者因其他系统受累常规评价肝脏时发现肝脏受累，神经型患儿中有21例存在肝脏受累。
神经型WD的神经系统症状包括构音障碍、震颤、流涎/吞咽/咀嚼困难、姿势异常、走路不稳、智力倒退、感觉减退、抽搐、精神症状等。各症状比例见表1。肾脏受累共36例，表现为蛋白尿者14例，其中肾病水平蛋白尿1例。表现为血尿25例，其中肉眼血尿4例，余均为镜下血尿。19例行肾早期损伤指标检查，其中肾小球损伤指标升高4例（尿转铁蛋白及微量白蛋白）、肾小管损伤指标升高17例（尿α微球蛋白及NAG酶），多数表现为轻度升高。以肾脏起病且为主要表现6例（9.2%），其中以血尿、蛋白尿起病有4例，单纯血尿1例，单纯蛋白尿1例。
血液系统受累者共22例（33.8%），其中三系减低为12例、两系减低4例（白细胞及血小板减低3例，血红蛋白及血小板减低1例）、一系减低6例（血小板减低4例、血红蛋白减低2例）。血小板减低者共20例，血红蛋白及白细胞减低者各15例。有1例急性肝衰竭患儿合并Coombs阴性溶血，血红蛋白最低降至35 g/L。均行腹部B超检查，其中提示脾大者16例、门脉扩张者6例。
骨/关节受累者共有7例，多表现为关节痛或骨痛，骨X线多表现为骨质疏松。
2.3体格检查58例患儿眼科检查K-F环，44例阳性。按照临床分型统计，神经型患儿K-F环阳性检出率为100.0%，非神经型患儿K-F环阳性检出率57.6%，二者比较差异有统计学意义（χ2=13.981，P<0.001）。K-F 环阳性患儿年龄为（11.8±2.7）岁，阴性患儿年龄为（7.6±3.7）岁，二者比较差异有统计学意义（t=4.221，P<0.001）。
2.4实验室检查59例患儿行血清铜蓝蛋白检测，其中＜200 mg/L者56例（94.9%），其中＜100 mg/L者51例（86.4%）。3例铜蓝蛋白>200 mg/L，为正常，其中2例为非神经型，1例为神经型。32例患儿查治疗前24 h尿铜，最大值1 622.6 μg，最小值68.88 μg，中位数为275 μg。治疗前24 h尿铜共有4例＜100 μg，其中3例仅表现为转氨酶异常，病程为2~15个月，另有1例无症状，系因家族史行筛查发现。神经型和非神经型患儿24 h尿铜值之间差异无统计学意义（t=0.024，P=0.981）。
共有29例同时行K-F环、铜蓝蛋白及治疗前24 h尿铜检查，其中3项均异常者20例（69.0%），2项异常者4例（13.8%），1项异常者5例（17.2%）。
2.5影像学检查共55例行腹部B超检查，其中肝脏弥散性损害者34例，肝大26例、脾大33例，肝硬化14例、腹水12例、门脉高压6例、食管胃底静脉曲张3例。腹部B超完全正常者1例，该例腹部B超正常患儿临床主要表现为锥体外系症状及骨关节损害，肝功能正常。
行头颅影像学检查的患儿共51例，其中行头颅MRI检查者42例，行头颅CT检查者9例。28例神经型患儿中，23例行头颅MRI检查，其中头颅MRI异常22例（95.7%），另1例头颅MRI正常者为精神症状起病。37例非神经型患儿中，19例行头颅MRI检查，其中异常者8例（42.1%）。基底核是WD最常见的受累部位，另外基底核、白质受累、脑萎缩、脑室增宽等在神经型及非神经型中均可见到，但丘脑及脑干受累仅见于神经型，见表2。神经型WD患儿出现神经系统症状距离其行头颅MRI的时间中位数为6个月（0.5个月~6.5年），其中病程＜6个月者11例，病程≥6个月者11例。其神经系统症状病程与头颅MRI受损部位之间的关系，见表3。在30例头颅MRI异常的患儿中，基底核、脑室增宽、脑萎缩、白质受累最早出现的年龄为8岁，而丘脑和脑干最早出现的年龄为12岁。
2.6漏诊及误诊共有27例（41.5%）被误诊。本组患儿中，从出现症状到得以诊断的中位时间为4月，其中最长为。被误诊的疾病包括急性肝炎、肾病综合征、系统性红斑狼疮、风湿性关节炎、脑性瘫痪、血小板减少症等。3讨论WD是一种常染色体隐性遗传病，其致病基因机制为13号染色体上编码肝脏铜转运蛋白的ATP7B基因突变，近年来随着二代测序普及，WD的发病率约为12.7/100 000［2］。铜在体内异常堆积，可累及多系统，表现多样，误诊及漏诊率高。本组患儿中神经型占43.1%，非神经型占56.9%，其中以肾脏受累为主要表现者占9.2%，高于人群中占比，这与北京大学第一医院儿科有肾脏病房有关，是医院数据的局限性。
本研究患儿中非神经型的平均起病年龄为8岁，神经型WD的平均发病年龄为11岁，均早于文献报道（分别为11.4~15.5岁及20岁）［3］。本组患儿中，最小诊断年龄为2岁8个月，该患儿系因迁延性支气管肺炎行生化检查提示转氨酶升高，行进一步检查得以诊断。最早出现神经系统症状的年龄为8岁，表现为言语不清及步态异常。不同报道发病年龄差异可能受基因突变外显率、环境因素（如饮食）、纳入人群差异及近年来对该疾病认识增强逐渐增强等因素的影响。该病误诊率高［4-5］，在本组患儿中，超过40%的患儿被误诊。该组人群中从出现症状到得以诊断的中位时间为4个月，其中最长为，该患儿以反复鼻出血起病，诊断为“血小板减少症”，另有1例患儿病程8年方得以诊断，系以反复水肿、血尿起病，被诊断为“急性肾炎”。1例患儿出现性格改变及情绪异常，家长未予重视，后因合并双下肢疼痛方前去就诊，又被误诊为“风湿性关节炎”。
超过75%的患儿存在2个及以上系统受累。其中肝脏是铜蓄积的最常见部位及就诊最常见原因。本研究人群在就诊时有55例（84.6%）均存在不同程度的肝脏受累，可表现为无症状的肝酶增高、急性肝炎、急性肝衰竭、慢性肝炎、肝硬化、肝脾大、腹水等。神经型患儿中亦有21例（75%）存在肝脏受累。不少患者在肝病症状出现前就已经出现了生化异常、肝脾大，甚至肝硬化等，此类患儿发病隐匿，无自觉症状，因此对于儿童不明原因的转氨酶升高，需注意除外此病。肝脏转归方面，有学者对130例WD患者进行长期随访，其中有肝硬化74例，64%为代偿性，36%为失代偿性，平均随访后，其中2例最终发展为肝癌［6］。
本研究发现，肾脏受累及血液系统受累在WD中并不少见。肾脏受累主要表现为蛋白尿及血尿，其中6例以蛋白尿、和/或血尿起病，其余患儿多表现为小量蛋白尿和/或镜下血尿。血液系统受累方面，本研究中有32.8%的患儿存在至少一种血细胞减少，其中一半以上表现为三系减低。WD血液系统受累病因，包括肝硬化并发门脉高压引起的脾功能亢进导致血细胞破坏、过多的铜离子对红细胞膜产生影响及药物影响等［7-9］。后者常见于WD所致的急性肝衰竭患儿中，通常表现为Coombs阴性的血管内溶血［8］。本研究中有1例急性肝衰竭患儿并Coombs阴性溶血，血红蛋白最低降至35 g/L。
K-F环是WD患儿典型的眼部体征，而非特异体征，是铜在角膜后弹力层沉积所致，多数需要经裂隙灯发现，经过积极驱铜治疗后，K-F环可消失。本研究中，所有神经型患儿及一半以上的非神经型患儿可出现 K-F 环阳性，这与文献［10］中报道的数据基本一致，而且随年龄增长，K-F环阳性率增长。血清铜蓝蛋白＜200 mg/L提示WD，＜100 mg/L强烈提示WD［11］。然而铜蓝蛋白也不是WD的特异性指标，本研究中有3例患儿铜蓝蛋白水平正常。按照以往标准，24 h尿铜≥100 μg 被认为提示WD，本研究中有4例患儿治疗前24 h 尿铜＜100 μg，最低为68.88 μg。 ESPGHAN 颁布了儿童WD意见书［12］，其中指出轻度肝脏受损的无症状患儿，24 h尿铜往往为正常。在Wiernicka等［13］的研究中，15例<5岁确诊WD患儿中，只有4例24 h尿铜＞100 μg。由此可见，K-F环、血清铜蓝蛋白及24 h尿铜单独1项或者2项阳性不足以诊断或者除外儿童WD，尤其在小年龄、病史较短或者病情较轻的儿童中更是如此。
头颅MRI在WD的神经系统受累评估方面优于头颅CT。本研究中神经型患儿仅有1例头颅MRI表现为完全正常，该患儿以精神症状起病，行头颅MRI检查时无神经系统体征。本研究包括19例非神经型患儿头颅MRI资料，这在同类研究中较为少见，其中8例有异常信号，提示头颅MRI异常可早于神经系统症状出现。既往报道，WD患者典型头颅MRI表现为双侧对称性T2WI高信号或混合信号，可累及基底核、脑桥及中脑等，也可累及小脑、皮质等［14-15］，并且MRI波谱分析异常可能出现在头颅MRI出现病变前。本组患儿中双侧基底核对称性改变也是最为常见的表现，在神经型患儿中占87.0%，在影像学有异常的非神经型患儿中亦占87.5%，且在病程较短的患儿中仍有高比例受累，提示基底核是WD累及颅脑最早及最常见的部位。丘脑、脑干受累在WD患儿中并不少见，本研究中丘脑及脑干受累在非神经型患儿均表现为正常，且随着病程延长及年龄增长，丘脑及脑干受累概率增加，提示丘脑及脑干受累可能是WD较晚累及的部位。
WD可表现为单系统受累，也可表现为多系统受累，因其可累及肝、脑、血液、肾脏等多系统，临床表现多样，易被漏诊及误诊。其诊断需结合病史、K-F环、24 h尿铜、铜蓝蛋白等综合诊断，其中1项或者2项正常不能除外WD。头颅MRI异常可出现在神经症状之前，基底核是WD最早最常见累及的部位，丘脑及脑干仅见于神经型WD，且受累时间较晚，为青春期。WD为少数可治疗的遗传代谢性疾病之一，其早期诊断存在困难，需全面认识WD的临床表现，以提高早期诊断率，改善患儿的预后。
参考文献略
