作者：青岛大学附属医院 吕志栋博士
既往研究证实，曲妥珠单抗（trastuzumab）辅助治疗可以明显改善HER-2阳性早期乳腺癌患者的预后。目前而言标准治疗方案为12个月曲妥珠单抗辅助治疗。有研究发现，治疗时间的缩短可以产生类似的临床疗效，与此同时毒副反应发生率降低、治疗费用更少。PERSEPHONE研究发现6个月曲妥珠单抗辅助治疗疗效并不劣于标准12个月治疗，不良事件发生率更低。上述结果提示对于复发风险相似的患者，6个月曲妥珠单抗辅助治疗可以作为一种新的选择，相关研究于6月发表于《柳叶刀》（The Lancet）杂志。
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吕志栋医学博士
青岛大学附属医院乳腺病诊疗中心主治医师
主持国家自然科学基金等课题5项
发表SCI论文15篇
荣获山东省高等学校科技成果奖等奖励
兼任中华医学会肿瘤学分会乳腺青年学组委员等
《新见》是由中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组组织的国际会议期刊文献解读与点评专栏。
背景
在晚期和辅助治疗阶段，曲妥珠单抗联合化疗被证实可以显著改善HER-2阳性乳腺癌患者的临床预后，长期随访同样证实了其临床获益。基于众多关键临床研究结果的公布，曲妥珠单抗12个月治疗被认定为标准治疗方案。然而，FinHer临床试验将入组患者随机分配接受辅助化疗或辅助化疗联合9周曲妥珠单抗治疗，结果显示联合治疗可以显著改善患者的DFS（P= 0.002），这也引起了专家学者对更短时间曲妥珠单抗治疗临床疗效评估的浓厚兴趣。
目前而言，已有数项临床研究正在陆续开展，以评估是否可以通过缩短曲妥珠单抗治疗持续时间来达到类似临床疗效。PHARE、PERSEPHONE以及HORG研究对6个月与12个月曲妥珠单抗治疗进行了比较。Short-HER、SOLD以及E2198研究同样对不同治疗持续时间所产生的临床疗效进行了评估，上述6项临床研究旨在发现患者和卫生服务在疗效、毒性和费用之间的最佳平衡。本文报道的PERSEPHONE试验旨在评估6个月曲妥珠单抗辅助治疗在临床疗效方面不劣于标准12个月治疗，并且毒性更低。该试验使用了非劣效性设计，本文就该研究的4年DFS结果进行更新。
材料与方法
PERSEPHONE研究是一项前瞻性、多中心、Ⅲ期临床试验，旨在验证6个月曲妥珠单抗辅助治疗疗效并不劣于标准12个月曲妥珠单抗辅助治疗。入组患者来自英国152家医院，入组标准如下：年龄≥18岁；病理证实为早期侵袭性乳腺癌，同时伴有HER-2过表达。所有入组患者以1:1比例随机分配接受12个月（共18个周期）或6个月曲妥珠单抗辅助治疗（9个周期），如图1所示。
图1 实验设计流程
曲妥珠单抗采用每3周静脉或皮下给药方式，首次剂量为8mg/kg，维持剂量为6mg/kg，皮下注射剂量固定为600mg。自曲妥珠单抗给药后第1年每12周进行一次随访和左心室射血分数（LVEF）评估，并且记录所有毒性反应。自6月起，根据指南推荐，LVEF监测减少到每4个月一次。对于LVEF低于50％的患者，需要停用曲妥珠单抗，然后在第6周和12周后对LVEF进行重新评估。如果LVEF恢复，可以重新使用曲妥珠单抗，如果由于持续低LVEF而无法重新开始曲妥珠单抗治疗的时间长达12周，则会永久停止曲妥珠单抗治疗。患者在第2年时，每6个月进行一次随访，之后每年进行1次，持续。
生活质量评估分别在曲妥珠单抗开始治疗时以及第3，6，9，12，18和24个月进行评估。本研究主要研究终点为DFS，定义为从确诊到第一次浸润性乳腺癌复发（局部或远处）或死亡的日期。次要研究终点包括OS、治疗期间LVEF评估的心脏功能以及心脏损伤的预测因素等。
结果
在10月4日至7月31日期间，共有4089例患者入组，一次双重随机化将患者例数减少到4088例。两组患者的基线特征相似，大多数患者（69％）表现为雌激素受体阳性，在接受辅助化疗（n= 620）的患者中，553（89%）例患者接受蒽环类和紫杉类方案化疗，53例患者（9％）接受无蒽环类方案化疗，另外14例（2％）患者接受紫杉类药物化疗，而未接受蒽环类药物治疗。对于接受辅助化疗的患者（n= 3468），1427例患者（41%）的患者接受蒽环和紫杉类化疗，1647例（47％）患者接受蒽环无紫杉类方案化疗，389例患者（11％）接受紫杉类药物化疗，而未接受蒽环类药物治疗。在辅助治疗阶段，同时给予曲妥珠单抗+化疗的1412例患者中共计749例（53%）患者淋巴结阳性，777例患者（55%）肿瘤较大（＞2cm）；而曲妥珠单抗+化疗序贯给药的2056例患者中共计671例（33%）患者淋巴结阳性，957例患者肿瘤较大，P值均小于0.0001（表1）。
表1 患者基线特征
在所有入组的4088例患者中有3836例（94％）可获得完整的曲妥珠单抗治疗细节：12和6个月曲妥珠单抗治疗组分别有1895（93％）和1941（95％）例患者（图1）。在总计49632个治疗周期中，接受曲妥珠单抗静脉和皮下注射的周期数分别有49530（82％）和9102（18％）次。在可获得完整治疗信息的3294例患者中，分配到12个月和6个月曲妥珠单抗治疗组的患者分别有1556例（82％）和1738例（90％）。早期曲妥珠单抗治疗停止的最常见原因是心脏毒性，12和6个月治疗组中发生率分别为8％（146/1894）和 3％（61/1939）。另外，患者自身要求也是导致早期治疗终止的重要原因，这一数字在12和6个月治疗组中分别为5％（91/1894）和 1％（24/1939）。在总计49632个治疗周期中，曲妥珠单抗治疗延误主要发生有3631个周期（7％），主要原因是月经、败血症、感染以及心脏毒性。在已知3959例患者中（12个月和6个月治疗组分别有1985和1974例），最常见的化疗方案为氟尿嘧啶、表阿霉素和环磷酰胺联合多西他赛，12个月组的1985例患者中811例患者采用该方案，占比41%，而6个月组的1974例患者中567例患者采用该方案，占比29%。
截至4月17日，两个治疗组的中位随访时间为5.4年，12和6个月治疗组患者的死亡例数分别有156（8％）和179例（9％），具体死亡原因可见于表2。4088例患者中有452例（11％）发生局部或远处复发，其中373例患者发生远处转移（12个月组有183例，9％ vs. 6个月组190例，9％）。转移部位多发生在肝脏（81/183，44％ vs. 79/190，42％），骨（61/183，33％ vs. 81/190，43％），肺（72/183，39％ vs. 67/190，35％）和脑（38/183，21％ vs. 40/190，21％）。复发或死亡患者例数为512（13％）。
表2 死亡原因概况
12个月和6个月组患者的4年DFS率分别89.8％和89.4％，绝对差异为0.4％，结果如图2A所示。本研究中的非劣效边界设置为3％，危险系数（hazard ratio， HR）的非劣效性限制设定为1.32。与12个月曲妥珠单抗治疗相比，6个月治疗组复发或死亡的HR为1.07（P= 0.011），这一结果符合预先定义的非劣效性。总生存分析同样符合预先定义的非劣效性，12和6个月治疗组患者的4年OS率分别为94.8％和93.8％，两治疗组4年OS率存在1％绝对差异，结果如图2B所示。HR的非劣效性限制设定为1.60，而总生存所产生的HR为1.14。
图2 DFS和OS结果
包括所有患者在内的DFS森林图（图3A）显示出化疗方案的异质性（P= 0.011），主要是由紫杉醇组中的少数事件驱动，其中大多数患者接受了多西他赛与环磷酰胺治疗。曲妥珠单抗与化疗联合的时机（同时或序贯）同样显示出组间异质性（P= 0.0010），曲妥珠单抗与化疗同时应用结果更利于12个月治疗。OS森林图同样显示出同时或序贯治疗对预后的影响，对于雌激素受体阴性患者，12个月曲妥珠单抗治疗获益更加明显。对于仅接受辅助治疗的患者而言，同样显示出类似结果，具体如图3B所示。
图3 总体人群和辅助治疗人群DFS森林图
DFS和OS landmark分析纳入了4009名患者（12和6个月组分别有和2000例患者），他们在开始曲妥珠单抗治疗后6个月仍然存活并且未发生疾病进展。Kaplan-Meier分析显示，两组患者在DFS和OS方面并无明显差异，结果如图4所示。12和6个月治疗组患者的4年DFS率分别为88.3％和88.2％（绝对差异为0.1％）。HR的非劣效性限制设定为1.28，计算出的HR为1.07，该结果符合预先定义的非劣效性（P= 0.023）。12和6个月组的4年OS率分别为92.8％和92.2％（绝对差异为0.6％）。HR的非劣效性限制设定为1.44，计算出的HR为1.13，该结果符合预先定义的非劣效性（P= 0.017）。
图4 DFS和OS landmark分析结果
在开始使用曲妥珠单抗治疗后的12个月内，12个月治疗组患者中至少有一个严重等级不良事件（即CTCAE≥3，或心悸 CTCAE = 2）的发生率为24％（459/1894），明显高于6个月治疗组19％的发生率（373/1939），具体结果可见于表3。上述不良事件主要发生在7~12个月期间，其中，在12个月治疗组的64例患者中报告了67个严重不良事件，而在6个月组中的29例患者中报告了34个不良事件。心脏功能障碍更常见于12个月治疗组（12个月治疗组，224/1968， 11％ vs. 6个月组，155/1994，8％;P= 0.00014）。在12和6个月治疗组中分别有146（8％）和61例（3％）（P<0.0001）患者因心脏毒性而导致曲妥珠单抗早期治疗中断。
表3 不良事件和心脏功能监测结果
在4078名患者中总共进行了19414次LVEF测量：2040例12个月治疗组和2038例6个月治疗组患者分别测量次数为10162和9252次。在治疗的前6个月，两组LVEF低的患者比例均为7％（P= 0.96）。然而，在7~12个月期间，这个比例在12个月治疗组中增加到了8％，而在6个月治疗组中降低到了5％（P= 0.0003）。11例死亡被认为是由心脏病引起（原发性或其他原因），然而，在曲妥珠单抗治疗期间没有1例死亡发生，上述死亡事件也被认定为与曲妥珠单抗治疗无关。
3910例患者（12个月和6个月治疗组中分别有1960和1950例患者）参与了生活质量评估的亚组研究。在两组中，曲妥珠单抗治疗前3个月内总体健康状况出现下降，1816例（46％）患者在同步化疗治疗结束后生活质量稳步好转。两组患者的EQ-5D-3L健康状态从基线到曲妥珠单抗治疗3个月保持稳定，并且在此期后呈现缓慢增加。
讨论
PERSEPHONE试验结果显示，对于HER-2阳性早期乳腺癌患者而言，相比于标准12个月曲妥珠单抗辅助治疗，6个月曲妥珠单抗辅助治疗具有类似临床疗效。主要研究终点DFS的4年数据更新结果显示12和6个月曲妥珠单抗辅助治疗所产生的绝对差异仅为0.4％。该结果表明对于某些HER-2阳性早期乳腺癌患者，可以将曲妥珠单抗辅助治疗持续时间减少至6个月，可以获得类似的临床疗效，并且毒性更低、收益更多。作为探讨曲妥珠单抗辅助治疗缩短时间的非劣效性研究，该研究显示出积极的结果，也将会引起专家学者们的激烈讨论，期待后续更多研究的开展，能够提供更多的循证医学证据，从而指导临床实践。
点评
曲妥珠单抗辅助治疗可以明显改善HER-2阳性早期乳腺癌患者的预后，其1年方案是国内外指南推荐的标准疗程。PERSEPHONE研究是一项英国开展的前瞻性、多中心、随机对照III期临床研究，是目前关于缩短曲妥珠单抗疗程的最大规模非劣效性研究。该研究发现6个月的曲妥珠单抗辅助治疗非劣于12个月，同时降低了心脏毒性和其他毒性，明显减轻了患者和医保的经济负担。
1年标准曲妥珠单抗辅助治疗的确立
曲妥珠单抗作为第一个靶向HER-2的人源化单克隆抗体，改善了HER-2阳性乳腺癌患者的预后，影响了乳腺癌的诊治模式，是乳腺癌药物治疗的重要突破。曲妥珠单抗用于HER-2阳性乳腺癌术后辅助治疗，可明显降低复发和死亡风险，提高无病生存。美国综合癌症网（NCCN）和中国NCCN乳腺癌临床实践指南都推荐曲妥珠单抗作为HER-2阳性乳腺癌术后标准治疗。2000年以来NSABP-B31、NCCTGN9831、HERA和BCIRG-006等4项大型临床研究结果一致显示对于HER-2阳性早期乳腺癌，在常规治疗基础上加用1年曲妥珠单抗治疗可以显著延长患者的无病变生存和总生存。荟萃分析显示辅助曲妥珠单抗治疗降低40%的复发风险和37%的死亡风险。而曲妥珠单抗疗程的问题一直是研究者关注的焦点。2001年开展的HERA研究在HER-2阳性的可手术乳腺癌患者中比较了1年及2年曲妥珠单抗治疗的有效性及安全性。通过中位随访ITT人群分析结果表明，相比于观察组而言，1年的曲妥珠单抗可以降低24%的DFS事件风险，同时可以降低26%的死亡风险。然而，2年曲妥珠单抗治疗与1年曲妥珠单抗治疗相比，DFS并没有获益，心脏毒性事件却随着曲妥珠单抗治疗时间的延长而增多，2年治疗组有7.4%的患者出现了心功能I级或II级的射血分数下降，1年组有4.4%的患者出现上述心脏毒性事件，而观察组只有0.9%。
缩短靶向治疗时间的现状与争议
曲妥珠单抗靶向治疗取得令人瞩目的效果，对于其应用时限问题也一直在探索和研究。PERSEPHONE目的是探索6个月的曲妥珠单抗治疗是否非劣效于1年的曲妥珠单抗治疗的临床研究，共入组了来自英国152个中心的4089例HER2阳性早期乳腺癌患者，1∶1随机接受曲妥珠单抗治疗6个月或12个月。其主要研究终点为无病变生存（第1次复发或任何原因引起的死亡）；非劣效定义为研究组（6个月组）4年无病生存与对照组（12个月组）无病生存预设值（80%效力）差值不大于3%。PERSEPHONE研究发现6个月的辅助曲妥珠单抗治疗非劣于12个月（4年无病变生存：89.4%比89.8%，风险比：1.07，90%置信区间：0.93～1.24，P= 0.01）。同时，6个月曲妥珠单抗相比于12个月的治疗，降低了心脏毒性和其他毒性，并减轻了患者和医疗健康系统的经济负担。
PHARE研究是第一个比较曲妥珠单抗6个月和12个月治疗时长的多中心、前瞻性、随机对照临床研究。采用非劣效性研究设计，预设的非劣效界值为1.15。主要终点：DFS，次要终点：总生存（OS）、无转移生存（MFS）和心脏毒性。通过随访7.5年结果，曲妥珠单抗12个月组和6个月组2年DFS分别为93.8%和91.1%（HR1.08，95%CI 0.93~1.25，P= 0.39），1.15的非劣效界值仍然在95%CI中，未能证明6个月曲妥珠单抗治疗疗效非劣于12个月。
同样是6个月短疗程治疗，PERSEPHONE研究获得阳性结果，而PHARE研究是阴性。这两项研究在试验设计、入组例数、接受的化疗方案均以紫杉类、蒽环类方案为主、同为非劣效研究等存在相似之处。不同点在于入组人群有差异，PHARE研究和PERSEPHONE研究ER+患者分别为58%和69%；接受辅助含蒽环和紫杉类化疗患者分别为74%和48%；淋巴结阴性患者分别为55%和59%，PHARE的入组人群更高危且辅助化疗更强；同时二者所预设的非劣效界值不同分别为1.15和1.31。此外，还有一些研究也探索了曲妥珠单抗的减法治疗，包括SHORT-HER、SOLD研究，二者比较9周的曲妥珠单抗治疗是否非劣效于1年的曲妥珠单抗治疗，但最终都未能得出非劣效的结果。HORG研究探索了半年的曲妥珠单抗治疗是否非劣效于1年的曲妥珠单抗治疗，同样也未能得出非劣效的结果。不同研究之间可能由于入组人群、合并用药方案以及非劣效界值等因素不同导致研究结果并不一致。
PERSEPHONE研究优势
1. PERSEPHONE临床研究显示6个月曲妥珠单抗辅助治疗效果并不劣于12个月，尤其是对于HR阳性、腋窝淋巴结阴性等低危患者疗程确立提供了有益的尝试，为HER-2阳性乳腺癌患者缩短靶向治疗时间释放了积极信号。
2. 心脏毒性是曲妥珠单抗使用的主要问题：PERSEPHONE研究表明缩短曲妥珠单抗的使用时间可以明显降低心脏毒性发生，预示曲妥珠单抗的应用疗程和心脏毒性的相关性。对于心功能不佳的患者是否可以缩短治疗时间而避免心脏严重不良反应的发生值得进一步研究探讨。
3. 卫生经济学角度：尽管医疗保障水平的提高已经明显缓解患者的经济负担，但仍在医疗费用过高的问题。从卫生经济学角度讲，缩短曲妥珠单抗使用疗程可以明显降低病人和医保的经济费用，同时可以提高患者的依从性和治疗积极性。
PERSEPHONE研究不足之处
1. 入组的低危患者较多：该研究纳入接近50%的小肿块以及接近70%的HR阳性的低风险患者，其中很多患者未接受蒽环和紫杉的联合化疗。而且，PERSEPHONE研究亚组分析结果显示在接受过新辅助化疗、辅助化疗与靶向治疗同时使用以及接受以紫杉类药物为基础的化疗方案的患者中，1年曲妥珠单抗表现出一定的疗效优势。
2. 非劣效值的界定过于宽泛：非劣效值的界定一直是非劣效性研究的焦点和难点，非劣效值的界定在一定程度可影响研究的可信性。PERSEPHONE研究非劣效界值为1.31，绝对无病变生存差异为3%，部分学者质疑其非劣效值的界定过于宽泛，可能是其与其他同类研究结果不一致的原因。
3. 随访时间不足：该实验纳入了更多的HR阳性的患者，而HR阳性患者5年内复发风险相对较低，因此该实验随访时间是不充分的。
4. HER-2的判断标准不一致。
综上所述，PERSEPHONE为缩短曲妥珠单抗的疗程提供了积极信号，但由于其设计的缺陷和统计学上的争议在临床应用方面需要进一步探索验证。版NCCN指南指出1年的曲妥珠单抗仍是标准的疗程。在 St. Gallen国际乳腺癌大会专家投票中，有关曲妥珠单抗辅助治疗时长的投票结果与往年相似，89.9%的专家选择了1年疗程的曲妥珠单抗辅助治疗。因此，目前曲妥珠单抗的标准治疗时间仍然是1年。我们期待更大规模、更高级别的临床研究进一步优化曲妥珠单抗的治疗疗程。
【新见】吕志栋教授：HER2阳性早期乳腺癌4年DFS数据更新：6个月曲妥珠单抗辅助治疗疗效并不劣于
