TCGA研究显示，在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者中，可以观察到广泛的细胞周期调节异常。既往的Ⅰ期临床试验显示，CDK4/6抑制联合西妥昔单抗方案安全、耐受，且在铂类和西妥昔单抗耐药的HNSCC患者中观察到肿瘤缓解。近期发布在《柳叶刀·肿瘤》（The Lancet Oncology）的一项Ⅱ期研究，在铂类耐药和西妥昔单抗耐药的HPV非相关HNSCC患者中评估了这一联合方案的疗效和安全性。这项研究结果先前曾于美国临床肿瘤学会（ASCO）公布研究结果。
背景
大多数头颈部肿瘤为鳞状细胞癌，与吸烟有关，与HPV感染无关，这类患者的预后较HPV相关肿瘤更差。目前关于HPV无关的头颈部鳞癌（HNSCC）治疗，并未针对其潜在肿瘤生物学——CDK4/6和CyclinD1调节复合物活化。TCGA研究显示，在HNSCC患者中，可以观察到广泛的细胞周期调节异常。在HPV非相关疾病中，细胞周期异常可以导致编码抑癌蛋白P16的CDKN2A基因缺失，编码CyclinD1单抗的CCND1基因扩增。西妥昔单抗通过抑制EGFR二聚化，从而抑制EGFR活化。西妥昔单抗在HPV非相关HNSCC患者中疗效一般，可能的原因是下游CDK4/6的超活化。这些证据提示CDK4/6抑制一直可以作为HPV非相关HNSCC的潜在治疗靶点。既往的Ⅰ期研究显示，CDK4/6抑制联合西妥昔单抗方案安全、耐受，且在铂类和西妥昔单抗耐药的HNSCC患者中观察到肿瘤缓解。基于此，我们进行了这一Ⅱ期临床试验，旨在评估CDK4/6抑制剂哌柏西利联合西妥昔单抗用于铂类耐药和西妥昔单抗耐药的HPV非相关HNSCC患者的疗效。
方法
这是一项多中心、Ⅰ到Ⅱ期研究，Ⅰ期研究结果既往已经报道，Ⅱ期研究是一个非随机的3组研究，组3正在进行中。Ⅱ期研究的3个治疗组研究设计和治疗方案相同，但人群选择有差异：组1纳入HPV不相关的铂类耐药的HNSCC患者，既往组复发或转移阶段未接受过西妥昔单抗治疗；组2纳入HPV非相关的、西妥昔单抗耐药的HNSCC患者；组3纳入了HPV相关的西妥昔耐药的喉鳞癌患者。入组患者需为复发或转移性、组织学或细胞学确诊的HNSCC，组1和组2的患者为HPV非相关HNSCC，包括口腔、喉部或下咽部鳞癌或口咽P16阴性的鳞癌或2~3组颈部淋巴结肿大但原发灶不明。组1患者要求既往接受过铂类化疗后耐药，组2患者要求为西妥昔单抗耐药。入组患者接受哌柏西利125mg/天口服，第1~21天用药，28天为1个周期，西妥昔单抗第1周期400mg/m2，第1天用药，之后每周250mg/m2治疗。组1研究设计要求西妥昔单抗单药治疗铂类耐药的HNSCC可以取得13%的ORR；组2没有要求患者西妥昔单抗耐药后患者的ORR。
结果
10月19日—11月7日，研究共入组62例患者，其中组1和组2分别为30例和32例。最常见的原发灶部位为口腔和喉部。大多数（81%；51/62）患者既往接受过1~2线治疗。组1患者接受铂类治疗至入组的中位时间为0.5个月；组2患者接受西妥昔单抗至入组的中位时间为1.3个月。组2的32例患者中，26例（81%）在既往西妥昔单抗治疗进展内4个月内入组。11例患者既往接受过单药西妥昔单抗治疗，但仅1例患者取得疾病缓解。62例患者中，36例（58%）接受过免疫治疗：17例在入组前，2例在入组前后均接受过，17例在入组后。免疫治疗的中位时间为1.9个月。4例（11%）接受免疫治疗的患者取得缓解。分别有10例和50例患者在诊断时和复发时获得组织标本。这60例患者中，51例（85%）肿瘤组织P16蛋白阴性，9例患者P16蛋白阳性，但HPV原位杂交或PCR均为阴性。
组1和组2患者的中位随访时间分别为5.4个月和5.5个月。在组1的30例患者中，28例（93%）可以进行肿瘤评估，其中11例（39%）患者取得客观缓解，取得CR、PR、SD和PD的患者分别为3例（11%）、8例（29%）、14例（50%）和3例（11%）。19例（68%）患者观察到靶病灶缩小（图1）。患者的中位疗效持续时间为4个月。11例取得肿瘤缓解的患者中，仅1例既往接受过免疫治疗。组2的32例患者中，27例（90%）可以进行疗效评价。这27例可评估患者中，5例（19%）取得疾病缓解，其中CR、PR、SD和PD的患者分别为1例（4%）、4例（15%）、13例（48%）和9例（33%）。9例（33%）患者观察到靶病灶缩小（图1）。中位疗效持续时间为6个月。在西妥昔单抗耐药后迅速入组的23例患者中，4例（17%）取得疾病缓解；在6例西妥昔单抗耐药后4个月或以上才入组的患者，分别有1例、2例和3例患者取得PR、SD和PD。在5例取得客观缓解的患者中，仅1例既往接受过免疫治疗。
图1 患者ORR分析
至数据截止，组1中共观察到26例患者达到PFS终点，中位PFS为5.4个月（图2A），中位OS为9.5个月（图2B），1年的OS率为36.5%。20例患者死亡，接受免疫治疗和未接受免疫治疗的患者，中位OS分别为9.5和11.3个月。组2中共观察到29例患者达到PFS终点，中位PFS为3.7个月，见下图2C，中位OS为6.3个月（图2D），1年的OS率为28.1%。在既往接受过西妥昔单抗单药治疗的患者中（n=11），中位PFS和OS分别为3.5和5.7个月；在既往接受过西妥昔单抗联合化疗的患者中（n=21），中位PFS和OS分别为3.8和6.4个月。
图2 患者的PFS和OS分析
最常见的与治疗相关的不良事件（AE）总结见下表，62例患者中，32例（52%）观察到3~4度与任意治疗相关的AE：组1和组2发生率分别为60%和44%。最常见的与哌柏西利相关的3~4度AE为中性粒细胞减低（发生率34%）。与哌柏西利相关的最常见AE为骨髓移植；与西妥昔单抗相关的最常见AE为皮疹和低钾血症。
表1 治疗相关不良反应
结论和讨论
在这一多中心Ⅱ期研究者，哌柏西利联合西妥昔单抗用于铂类耐药和西妥昔单抗耐药后，HPV不相关的HNSCC患者，显示出较好的抗肿瘤疗效。后续应该进行相关的生物标志物分析，以预测最有可能从这一联合方案治疗中获益的患者。后续有必要进一步在HPV不相关的HNSCC患者中评估CDK4/6抑制剂的疗效。
参考文献
Adkins D, Ley J, Neupane P, et al. Palbociclib and cetuximab in platinum-resistant and in cetuximab-resistant human papillomavirus-unrelated head and neck cancer: a multicentre, multigroup, phase 2 trial.[J] .Lancet Oncol., , undefined: undefined.
责任编辑：Ervin
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