莫愁前路无知己，天下谁人不识君。对乳腺癌有了解的人，不可能没听过曲妥珠单抗（赫赛汀）的鼎鼎大名，它开启的不只是HER2乳腺癌的靶向治疗，更是单克隆抗体类药物治疗实体肿瘤的大时代。
对这段历史不熟悉的，罚点开上面的超链接两遍……
（图片来源：NEJM）
不过如果只知道赫赛汀，那就是教科书一般的“只知其一，不知其二”了。HER2靶向治疗前进的脚步可是从来没停止过，比如最近将在中国正式获批的赫赛汀+帕妥珠单抗（帕捷特），联合用于乳腺癌新辅助治疗，就是很典型的代表。
乳腺癌的HER2靶向治疗，现在可以划出两派：一派是以曲妥珠单抗和帕妥珠单抗为代表的大分子单克隆抗体，另外一派，则是小分子的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物，比如拉帕替尼（lapatinib）、阿法替尼（afatinib）等等[1]。
有流派，自然就有争斗，抗癌药物也有一个属于它们的江湖，不互相磨砺何来进步呢。然而发生在乳腺癌中的你争我夺，却和肺癌之类的癌症，很有些不一样，这里面的门道和故事，还真值得好好说说。
晚期，并不是主战场
如果讲起古来，那乳腺癌可能是人类发现最早，斗争史也最悠久的癌症[2]，原因也很简单：比起发病在五脏六腑的癌症，乳腺癌实在是太容易被发现了，就算古代人不知道摸肿块，病灶在体表越长越大，也总会被注意到吧？
容易发现，可就意味着早发现早治疗癌症，不再是一句空话了，这也可以说是乳腺癌患者整体预后比较好的一大原因。跟一半以上的患者，被确诊时已是IV期的肺癌相比，发病数接近的乳腺癌，确诊时的IV期患者比例在美国还不到10%[3]。
分期的不同，自然使两种癌症的治疗侧重点有别
（图片来源：Cancer Research Institute）
早期患者多，意味着外科手术是乳腺癌治疗中的主角，但一台戏总不能只有主角一个唱。手术结合放疗、化疗、靶向等手段的综合治疗，才是目前最常用最成熟的模式，比起单纯的外科治疗，这种组合拳，能更进一步改善患者的预后。
对于中国患者来说，综合治疗的意义更加明显：有数据显示，中国早期乳腺癌患者在确诊时处于I期的比例，只有13.5%，远远低于美国的近50%，意味着大量的患者集中在II/III期，原发癌灶平均偏大，淋巴结阳性比例也高[4]。
在这种情况下，直接手术可能并不能实现疗效的最大化，需要手术前的新辅助治疗出场[5]。有效的新辅助治疗能缩小病灶，把一些不能手术的患者转化成可以手术的对象，所以许多癌症中，都有新辅助治疗的应用。
放到乳腺癌上，缩小腋窝淋巴结的清扫范围，从而避免并发症，控制原发灶，增加保乳手术的可能性，都是新辅助治疗的短期优势，而新辅助治疗实现病理学完全缓解（pCR）的患者，长期获益也有充分的临床数据证实[6]。
与肺癌、结直肠癌这些癌症的新辅助治疗以化疗为主相比，乳腺癌显得不太一样——大获成功的HER2靶向治疗，从治疗晚期患者转到新辅助治疗中继续发光发热，按说是顺理成章的事。
但现在的医学，可不能只靠一个顺理成章去开药治病，得有正儿八经的临床试验，新适应症才能获批。乳腺癌治疗的“不一样”，可不只是有没有靶向药的问题呢。
对待患者，肯定不能像对待小白鼠一样抓到个法子就试
（图片来源：National Breast Cancer Foundation）
终点可以换，初衷不能变
一般情况下，抗癌药物的审批需要临床III期试验的结果，监管部门以患者总体生存期（OS）这个金标准，作为最主要的审核依据，它也可以说是各种抗癌药物试验的终极追求，不过金标准，却不是放之四海而皆准的。
为啥？举个例子说明一下吧。眼下炙手可热的免疫治疗，在晚期肺癌开展临床试验时，因为患者的预后差，总体生存期基本在一年多的水平徘徊，所以数据出炉就会相对快，有时从启动患者招募到试验结果公布，只需要两年[7]。
但乳腺癌患者的预后好，生存率高啊。尤其是早期乳腺癌，患者的五年生存率可是超过90%的，这要等到生存期数据成熟，指不定下一代新药都研发出来了。时间不等人，病魔更不等人，再死板地去套用金标准，患者就该骂街了。
好在有识之士很早就意识到了这一点。早在1992年，美国FDA就出台了加速审批机制：在审批治疗癌症等疾病的药物时，FDA会允许申报企业使用所谓的“替代终点”或者“中期终点”数据，来取代总体生存期数据实现获批[8]。
包括加速审批在内，FDA一共有4条快速审批通道，此外还有人道主义性质，用于特定患者的“扩大使用”（Expanded Access）
（图片来源：Muscular Dystrophy Association）
最常用的替代终点，是耳熟能详的客观缓解率（ORR）。大名鼎鼎的格列卫，在2001年只经历两个半月就获批，创造了FDA历史最快速度，就是依靠II期临床试验中接近90%的客观缓解率，走加速审批通道过关的[9]。
而对乳腺癌的新辅助治疗，此前提到的病理学完全缓解（pCR）就是相当常用的终点，至少在HER2阳性的患者中，pCR预示着接受靶向治疗患者的长期生存和术后复发风险低[10]。
有了新辅助治疗这片新的战场，又有了更加合适的疗效评价标准和审批途径，大分子单抗和小分子TKI们，就该真刀真枪地对决了。赢家到底是谁呢？
想要疗效最好，1+1+1少不了
疗效这种事情，永远是精益求精，不会有人嫌太好的。在传统的化疗上加入曲妥珠单抗，让HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗的pCR率，从20%提高到了30-40%[11-12]，但显然还有继续提升的空间嘛。
想要继续提升，就要找可靠的帮手，在大分子单抗这边，有人想到了曲妥珠单抗的同门师弟——帕妥珠单抗。跟师兄相比，帕妥珠单抗的作用机制稍有不同，它应该被称作“HER2二聚化抑制剂”，通过这一途径抑制乳腺癌细胞的增殖。
科学家很快发现，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的双剑合璧，能体现相当好的增效性，与帕妥珠单抗单用相比，两种药物1+1>2的效果好得多[13]。这种HER2双靶方案投入临床实战的第一项试验，就是早期新辅助治疗的NeoSphere试验。
相比曲妥珠单抗一诞生就风光无限，帕妥珠单抗是走了一些弯路的
（图片来源：Roche）
底，NeoSphere试验的初步结果发表在了《柳叶刀·肿瘤学》上：在试验尝试的4种HER2靶向+化疗新辅助治疗中，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛取得的效果最好，患者的pCR率达到45.8%[14]。
比起化疗+曲妥珠单抗30-40%的水平，双靶方案提高不多？那就真是外行看热闹的表现了。NeoSphere试验的新辅助治疗只进行了4个周期，而过往的新辅助治疗往往需要7-10个周期——时间减半疗效还相当，就说明双靶+化疗的厉害了。
基于这一结果，FDA通过加速审批通道，允许双靶方案+化疗用于HER2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗。随着后续随访的无进展生存期（PFS）数据，证实了双靶+化疗方案的长期疗效优越性，底，加速审批终于“转正”了。
双靶+化疗的1+1+1方案，就此成为了FDA正式批准的第一种乳腺癌新辅助治疗。不过化疗用药的那个“1”，并不止一个多西他赛。后续的TRYPHAENA和BERENICE两项试验，就分别评估了双靶方案+卡铂/蒽环类化疗药的效果。
这两项试验主要是评价双靶方案与不同化疗药配伍时，治疗整体的心脏安全性，因此新辅助治疗延长到了6-8个周期。不管方案怎么变，双靶+化疗方案的副作用均未明显增加，pCR率更是随着治疗周期变多，突破了60%的大关[15-16]。
因此，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗，在新辅助治疗的使用已经得到了NCCN、ESMO等权威指南的广泛认可，在今年新出炉的《中国乳腺癌新辅助治疗专家共识》中，这一方案也被70%以上的专家选为HER2阳性患者的治疗最优选[17]。
完全可以这么说：HER2新辅助治疗，要用就用1+1+1
（图片来源：Roche）
作为对手，小分子TKI类药物在新辅助治疗上的表现就稍逊一筹了。
以拉帕替尼为例，在III期的NeoALTTO试验中，它与曲妥珠单抗联合使用实现了50%的pCR率，但这一提升，却没能转化为总体生存期、PFS等长期疗效指标上的优势[18]，只在pCR这个替代终点上取得成功，还是不够的。
而且这种“大”+“小”治疗的副作用相当突出。以腹泻为代表的各种治疗不良事件，使拉帕替尼单药和拉帕替尼+曲妥珠单抗组完成治疗的患者比例，只有60-66%，远远低于曲妥珠单抗组的91%。在安全性上，“小”真的不如“大”。
而在NSABP B-41试验中，拉帕替尼+曲妥珠单抗+化疗的1+1+1，相比拉帕替尼/曲妥珠单抗+化疗，也没体现明显的优越性[19]。这两次失败，让拉帕替尼基本退出了新辅助治疗行列，而其他TKI药物则缺少临床试验的数据支持[1]。
毫不夸张地说，双靶+化疗的方案，现在统治了HER2乳腺癌的新辅助治疗。随着帕妥珠单抗在去年获批走入中国，新辅助适应症也将在近期获批，中国患者的药物可及性问题，也终于有望被解决。
不过，还有一个小问题：双靶+化疗的各项试验，并没有入组亚裔乳腺癌患者，在中国会不会“水土不服”呢？在亚裔人群里验证双靶方案的重任，还真落到了中国医生身上，这里小小卖个关子——请期待不久之后奇点糕们的权威解读吧。
参考资料：
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头图来源：Genentech
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