写写删删半天不知道怎么开头，实在是话题太熟悉。PD-1/L1抑制剂近两年大放异彩，尤其是非小细胞肺癌领域，而它面临的问题就是，能用的患者并不很多。根据不同研究的数据，临床上仅有20-30%的患者响应免疫治疗，而且部分患者最终也会发生耐药。
最近发表在《自然·癌症》杂志上的一篇论文，则给出了一个有点令人意外的答案：饿一饿，可能就好了[1]。
来自西班牙的科学家团队在不同的肺肿瘤模型中证实，短期饥饿能够与PD-1抑制剂产生协同作用，共同抑制肺癌的进展和转移。这种神奇的作用来源于饥饿可以减少肿瘤中胰岛素样生长因子（IGF-1）和相应受体轴的信号，并进一步增强了效应T细胞的抗肿瘤作用。
一方面，IGF-1抑制剂与PD-1抑制剂的协同作用可以在临床上促进免疫治疗的效果；另一方面，IGF-1轴的活性也可以作为筛选免疫治疗获益人群的指标。
至于这中间到底怎么回事儿，请听我慢慢道来。
图源| pixabay
肿瘤的治疗手段多种多样，其中有几类被我们形象地叫做“饿死癌细胞”，因为它们瞄准的都是癌细胞的代谢。
为了给疯狂扩增提供养料，新陈代谢改变可以说是肿瘤的一个核心特征了。这就使得癌细胞在面对饥饿的时候，反应不如正常细胞那么灵活。
短期饥饿（STS）或模仿禁食的饮食能够在很大范围内导致机体的变化，像胰岛素、胰高血糖素、生长激素、胰岛素样生长因子（IGF-1）、糖皮质激素、肾上腺素等激素和生长因子就会有大幅度的波动。
一般来说，这个时候正常细胞就会采取“保守策略”，通过重编程来再分配能量和代谢需求，以应对外界的变化；但癌细胞显然没有足够的应变机制，这让它们更容易被细胞毒性药物打倒。
举个例子，有研究表明，禁食能够增加肿瘤对化疗的敏感性，同时还能保护正常细胞免受化疗的毒性影响[2,3]。
有意思的来了。对这个现象做机制分析，科学家们发现，禁食带来的影响似乎是依赖于免疫的。类似禁食的条件能够增加肿瘤的免疫原性，同时还能够增加肿瘤浸润性细胞毒性CD8细胞[4]。
啧啧啧，多眼熟，免疫治疗不也是这两套走起吗。
所以，饿一饿会不会也能够帮助免疫治疗呢？
研究者们在小鼠中做了实验，结合PD-1单抗RMP1-14和间歇性禁食来治疗393P细胞移植小鼠，这是一种由KRAS驱动的肺腺癌细胞。
真没想到，只是少吃几顿饭，治疗效果居然升了一大截。在联合治疗的8只小鼠中，有6只肿瘤消退，4只完全“康复”了。而且值得注意的是，这4只小鼠对肿瘤再激发产生了抗性，说明治疗效果非常持久。
同时，研究者还分别在Lewis肺癌（LLC）和一种强侵袭性/复发性的肺癌小鼠模型里做了同样的研究，结果也显示短期饥饿结合PD-1治疗相较PD-1单药能够进一步促进肿瘤消退、提高生存率。
饿 PD-1可以进一步缩小肿瘤、延长生存
研究者分析了小鼠体内免疫细胞的变化，发现联合治疗小鼠体内的CD8细胞和NK细胞显著增加了，而CD4细胞和B细胞比例则降低了，PD-1表达也降低了。其他的免疫相关细胞则没有太大的差异。
研究者还试着分别清除小鼠体内的不同免疫细胞，测试对治疗效果的影响。简单来说，清除掉CD8，啥也没救无力回天；清除掉CD4，对治疗效果有点抑制；清除NK细胞，没什么影响。
看来关键就要落在CD8细胞上了。
小鼠体内的CD8比例上升，CD4下降
既然已经明确到CD8，研究者们很快就从资料中找到了下一步研究的目标，胰岛素样生长因子1（IGF-1）。根据此前的科研成果，短期饥饿会降低IGF-1水平和下游信号[2]，而抑制IGF-1则可以增加癌细胞免疫原性、促进CD8 T细胞的抗肿瘤反应[5]。
实验结果也显示，给小鼠补充IGF-1，饥饿 PD-1的神奇疗效就消失了。研究者还利用发卡RNA抑制了IGF-1的受体（IGF-1R），结果显示这倒不耽误癌细胞在体外的扩增，但是它们对PD-1抑制剂显然更敏感了。
治疗前后IGF-1水平变化（左）
给小鼠补充IGF-1可抵消联合治疗优势（右）
那么这一套在治疗人类患者上可行吗？研究者分析了40位接受免疫治疗的非小细胞肺癌患者的血样，结果显示疗效更好的患者体内IGF-1水平明显要更低，同时IGF-1R表达水平也更低。显然，值得一试。
但是在临床上，我们总不能让患者治疗之前饿两顿，靠谱的思路还是把IGF-1作为靶点纳入治疗套餐。这里研究者选用了一种IGF-1R拮抗剂PQ401，将它与PD-1抑制剂结合，在小鼠中也获得了更好的治疗效果，且疗效持久、对复发也有一定的抗性。
拮抗IGF-1R能够与PD-1抑制剂产生协同效果
其实IGF-1/IGF-1R轴在人体内有非常多的生理功能，包括在T细胞活化、增殖和存续中也具有重要的角色[6]。在诸多文献报道中，IGF-1的作用包括但不限于促进淋巴细胞生成、诱导T细胞分化、调控其他的免疫细胞和基质细胞。
在另外的研究中，IGF-1还参与NK细胞的发育和生物毒性[7]，这一点又和本次研究的结果有些不同了。
研究者认为，IGF-1与PD-1之间的相互作用还需要更细致的探索，但是截至目前的结果已经可以说明，IGF-1/IGF-1R轴是肺肿瘤PD-1治疗主要的耐药机制。IGF-1作为靶点应当能够进一步增加免疫治疗的威力，把它当作生物标志物也可以用来预测患者的免疫治疗效果。
最后高亮，在做免疫治疗的患者可别擅自饿自己，癌症患者保证营养是非常非常重要滴！
编辑神叨叨
全体奇点糕呕心沥血呕心沥血呕心沥血打造的重磅音频课程《医学趋势50讲》终于上线了。我们一口气帮你同步了全球医学前沿领域最重磅的进展。只需500分钟，让你彻底搞懂最重磅的医学前沿进展。
课程亮点如下：
1、全面：一网打尽最重磅的医学前沿进展。
在这套《医学趋势50讲》中，我们囊括了免疫治疗、干细胞、微生物、人工智能、二代测序，抗癌新药研发等15个重要的前沿领域，帮你将全球最顶尖的科研成果一举收入囊中。
2、紧跟趋势：帮你无缝同步全球认知。
奇点跨学科专业知识团队，依靠强大的自有数据库系统，每天跟踪全球3000多本医学与生命科学领域的重要期刊，实时把握医学前沿科技最强劲的脉搏。和全球认知同步，你不需要费心费力，我们把全球脉动送到你的耳边。
3、有趣易懂：不用绞尽脑汁，就能理解全球医学顶尖难题。
医学和生命科学领域的论文往往晦涩难懂，再加上语言的隔阂，导致很多人对此望而却步。这一次，我们帮你把艰深晦涩的前沿学术调制成清新爽口的科学小品，让你在享受科学之美的同时，轻轻松松理解医学顶尖难题。和全球最聪明的大脑思考同样的问题，你也可以。
为了进一步提升我们知识服务的品质，欢迎您添加奇点主编的微信，随时交流课程感想。
参考资料：
[1]Ajona, D., Ortiz-Espinosa, S., Lozano, T. et al. Short-term starvation reduces IGF-1 levels to sensitize lung tumors to PD-1 immune checkpoint blockade. Nat Cancer 1, 75–85 () doi:10.1038/s43018-019-0007-9
[2] Lee, C. et al. Reduced levels of IGF-I mediate differential protection of normal and cancer cells in response to fasting and improve chemotherapeutic index. Cancer Res. 70, 1564–1572 ().
[3] Lee, C. et al. Fasting cycles retard growth of tumors and sensitize a range of cancer cell types to chemotherapy. Sci. Transl. Med. 4, 124ra27 ().
[4] Tang, H. et al. Facilitating T cell infiltration in tumor microenvironment overcomes resistance to PD-L1 blockade. Cancer Cell 29, 285–296 ().
[5] Trojan, J. et al. Treatment and prevention of rat glioblastoma by immunogenic C6 cells expressing antisense insulin-like growth factor I RNA. Science 259, 94–97 (1993).
[6] Idelman, G. et al. The role of the IGF system in T-lymphocyte activation. Cancer Res. 67, 4392 ().
[7] Ni, F. et al. IGF-1 promotes the development and cytotoxic activity of human NK cells. Nat. Commun. 4, 1479 ().
本文作者 | 代丝雨
《自然》子刊：轻断食或能增强免疫治疗效果！科学家发现饥饿让非小细胞肺癌对PD-1抗体更敏感 有望解决...
