结直肠癌是我国发病率和死亡率均排名前五的恶性肿瘤，而结直肠癌的靶向治疗一直以来都是以西妥昔单抗等EGFR单抗为主。近几年随着精准治疗的发展，针对BRAF、HER2、NTRK等靶点的靶向治疗方案陆续写入NCCN指南，结直肠癌也逐渐走入多样化的精准治疗阶段。
ASCO-GI会议中公布的部分结直肠癌靶向治疗研究结果，围绕非RAS突变，为NCCN推荐的靶向治疗方案提供新的佐证，也为结直肠癌患者靶向治疗提供更多获益可能。
下面就请跟随小编一起来回顾下部分靶向治疗的新进展吧：
Part 1 - BRAF V600E：Encorafenib+西妥昔单抗双药效果不输三药
结直肠癌患者中BRAF基因的突变频率约为10%，而在BRAF突变的结直肠癌中有80%都为V600E[1]。这部分患者不能从EGFR单抗单药治疗中获益，且预后较差。NCCN指南中针对BRAF V600E患者的治疗方案多为三药联合疗法，但是三靶向联合的副作用较大亟待寻找其他治疗方案替代解决。随着BEACON CRC（Oral#8）研究结果的公布，在双药治疗是否会影响治疗效果的问题上我们似乎看到了曙光。
这项研究将一线以上治疗进展后的BRAF V600E结直肠癌患者随机分成3组：Encorafenib+Binimetinib+西妥昔单抗（三药组）、Encorafenib+西妥昔单抗（双药组）、FOLFIRI/伊立替康+西妥昔单抗（对照组）。最新结果显示，与对照组相比，三药和双药治疗均可明显延长患者的生存期（OS）（mOS 9.3，9.3和5.9个月），并且客观响应率（ORR）也明显提高。研究人员又从患者角度出发进行4种形式的生活质量评估，发现三药和双药治疗对患者的生存质量没有明显差异，意味着三药和双药组的获益情况基本相同。
对于仅使用BRAF抑制剂联合EGFR单抗治疗有效的报道，燃石也发表过类似case于OncoTargets and Therapy期刊上，报道了一例携带BRAF V600E结肠癌患者使用化疗联合EGFR和BRAF靶向治疗有效的案例（IF=3.046）：男性结肠癌患者，术后接受8周期卡培他滨联合奥沙利铂辅助治疗并维持了1年无疾病生存期后出现腹膜和盆骨转移，患者肿瘤组织携带BRAF V600E突变，在接受氟尿嘧啶+维莫非尼+伊立替康+西妥昔单抗的联合治疗后达到完全响应并且发现转移灶出现回缩[2]。这个案例同样说明了仅添加BRAF抑制剂治疗这类患者的获益可能性。
Part 2 - TAPUR试验，又一次印证HER2双靶向治疗有效性
HER2扩增或过表在晚期或转移性结直肠癌的检出比例为2-6%[3,4]。基于MyPathway篮子研究，NCCN推荐曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的联合疗法（后面简称P+T）用于RAS野生型HER2扩增晚期或转移性CRC患者的系统治疗。此次公布的是另一项大型篮子试验-TAPUR中HER2双靶向治疗的临床治疗数据（Poster#132）。
共28名晚期HER2扩增CRC患者接受P+T双靶向治疗，其中79%（n=22）患者既往都至少接受过3线以上的治疗。该靶向治疗方案中，疾病控制率（DCR）和ORR都达到了理想效果，分别为50%和25%。中位PFS和中位OS分别为17.2周和108.6周，且患者1年生存率为58%。仅有2名患者出现了治疗相关3级副反应，说明安全性良好。由此可见，对于HER2扩增的肠癌患者，即使之前已接受过多线治疗，使用HER2双靶向治疗也具有一定效果，DCR可达到50%！
Part 3-拉罗替尼再出击，结肠癌患者客观响应率达50%
NTRK融合在肠癌患者中较为罕见，检出率仅为0.5-2.0%[5,6]。拉罗替尼是世界第一个批准用于携带NTRK基因融合的泛实体瘤靶向药物，开创了泛癌种靶向药物的里程碑。此次ASCO-GI公布了一项拉罗替尼治疗包含肠癌在内的携带NTRK融合的GI患者的治疗结果（Poster#824）。
14名携带NTRK融合的GI患者使用拉罗替尼治疗的总体ORR为43%，其中8名结肠癌患者的ORR为50%， 4名患者达到PR，另外4名SD，所有结肠癌患者的肿瘤都出现了不同程度的回缩。并且直至数据截止，其中4名结肠癌患者未出现疾病进展，所有结肠癌患者的PFS在1.5至16.7+个月。
研究还发现NTRK融合集中在MSI-H的患者中，并且报道了一例MSI-H且NTRK融合的结肠癌患者，起初接受帕博利珠单抗治疗三月后疾病进展，改为接受拉罗替尼治疗6个月后达到部分响应，并且肿瘤缩小达42%。MSI-H是免疫治疗有效性的一个分子标记，该案例提示如果这类患者同时检出NTRK融合，免疫治疗效果可能欠佳而NTRK靶向治疗可能更加适合，当然这个假设有待更多临床数据的支持。
小结与启示
结直肠癌NCCN指南中已对BRAF V600E突变、HER2扩增和NTRK融合患者推荐了相对应的靶向治疗方案，结合燃石独有结直肠癌数据库可以看出，本文提到的三个靶向治疗结果覆盖了超过10%的潜在结直肠癌靶向获益人群，为NCCN指南的推荐提供了更多强有力的临床获益数据支持。并且越来越多的靶向治疗临床获益证据的发表，更为医生在相应肿瘤患者中的临床应用增添了信心。
结直肠癌患者中主要基因变异比例
除了本文中提及的基因变异外，结直肠癌中还存在MET基因扩增、ALK融合、RET融合、ROS1融合等其他可靶向的基因变异。虽然针对这些变异的靶向治疗还没有获批结直肠癌的适应症，但是小编相信，随着靶向药物的不断研发以及相应临床试验的开展，靶向治疗将在结直肠癌中得到越来越广泛的应用，迎来“百花齐放”的春天。
利用NGS平台进行基因检测可以高效地筛选和分类不同靶向治疗获益人群，燃石医学一直致力于通过NGS检测实现对结直肠癌患者的精准治疗。目前已开发出了针对不同时期结直肠癌患者的检测产品，涉及靶向用药检测，免疫治疗用药检测、肿瘤复发监控和肿瘤遗传检测，为结直肠癌患者提供“精准诊疗一站式NGS检测方案”。
