作者：赤峰市医院 张明晖
从IPASS这个具有里程碑式的研究结果发布后，开启了肺癌靶向治疗的新时代。期间，新的靶向治疗药物不断涌现，二代和三代EGFR-TKI逐渐用于临床。三代TKI奥希替尼问世之初，主要用于一代或二代TKI治疗后进展、EFGR突变且出现T790M耐药突变的NSCLC患者，且因其可穿过血脑屏障，用于合并CNS转移的患者有显着治疗获益。然而，人们在精准医学领域的探索永无止境，随着奥希替尼良好疗效与耐受性的明确，以及临床经验的不断积累，研究者对奥希替尼用于EFGR突变NSCLC患者（包括CNS转移）一线治疗的可能性进行了探索。FLAURA研究的开展，使奥希替尼的一线应用价值得到明确，成为美欧日亚四大指南一致推荐的优选方案。此时，临床呈现出一代、二代、三代TKI共同用于一线治疗的局面。本文从分析一线治疗相关研究入手，探讨如何为EGFR 突变的晚期NSCLC患者选择一线治疗策略。
三代 vs 一代——FLAURA 研究
FLAURA研究作为一项前瞻性、全球、多中心、随机双盲III期临床研究，比较了三代TKI奥希替尼和一代TKI吉非替尼或厄罗替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效与安全性。研究对稳定的CNS转移的患者也同样纳入，且对照组中进展后伴有T790M突变的患者，允许后续交叉使用开放标签的奥希替尼。
结果显示，与一线TKI标准治疗相比，EGFR突变NSCLC的患者（包括CNS转移）一线治疗的PFS达到了新的高度（18.9个月 vs 10.2个月，P<0.0001），疾病进展或死亡风险降低54%。所有亚组分析中也均表现出了PFS优势。对19外显子缺失突变亚组，奥希替尼治疗的患者PFS达21.4个月，显着优于对照组的11个月（P<0.001）。尽管研究允许交叉换组，奥希替尼患者仍较对照组降低37%的死亡风险。
此外，奥希替尼组PFS2（从随机分组后至二次进展的时间）的延长，显示出首次进展后奥希替尼治疗相较对照组存在持续的临床获益。目前，所有研究终点的获益趋势均一致，OS获益也将不日公布，值得众人期待。
二代 vs 一代——ARCHER 1050研究
ARCHER 1050研究是一项国际多中心、随机、开放、III期临床研究，目的是评价达克替尼在EGFR突变NSCLC患者中作为一线治疗方案的可行性。研究排除了CNS转移的患者，主要终点为PFS，随访至疾病进展。结果显示，与一代TKI吉非替尼相比，达克替尼显着延长患者PFS（14.7个月 vs 9.2个月，P<0.0001）。在整体人群中，与吉非替尼相比，达克替尼治疗的OS显着更优（34.1个月 vs 26.8个月，P=0.0438）；但在亚裔患者的亚组分析中，达克替尼治疗的OS无显着差异（34.2个月 vs 29.1个月，P=0.1879）。
关于二代TKI耐药机制，ARCHER 1050研究未报道。近日相关研究显示，二代TKI（阿法替尼）T790M继发突变较一代TKI更低，可能是二代TKI耐药后接受奥希替尼治疗的比例不足10%的原因之一。
ARCHER 1050研究中，达克替尼治疗的患者发生腹泻、皮疹/痤疮、口腔炎等不良反应的风险明显高于对照组。达克替尼组因不良反应而调整剂量的患者高达66.1%，这一数据与FLAURA研究中奥希替尼5.4%的剂量调整患者比例形成鲜明对比。因此，对使用达克替尼一线治疗EGFR突变的NSCLC患者，临床医生应做好对不良反应的管理，根据患者情况及时调整用药剂量。
ARCHER 1050研究未入组CNS转移患者，因此对于EGFR突变且合并CNS转移的NSCLC患者，一线治疗建议考虑其他治疗选择，这在 NCCN指南中也得到了明确的阐述。
一代、二代还是三代——应结合临床真实需求
临床中为EGFR突变晚期NSCLC患者选择一线治疗药物时，建议站在患者的角度综合考虑其在疗效与耐受性方面的真实临床需求。
是否有更多获益机会？
有学者提出，一线使用奥希替尼后实现的疗效获益，可能并不优于一线使用一代、二代TKI后二线使用奥希替尼。然而，真实世界数据提示，FLAURA研究中一线TKI标准治疗组患者仅有约1/4的患者在疾病进展后能够接受奥希替尼治疗。这是因为，部分患者一线接受一代、二代TKI治疗期间出现死亡，或进展后仅能接受姑息治疗；耐受二线治疗的患者中，部分患者可能无法取得有效的组织/液体活检；有机会成功活检的患者中，还有一部分患者被检测为T790M阴性。以上原因造成真实世界中二线有机会接受奥希替尼治疗的患者比例很低。如患者一线就能够使用奥希替尼，则可能在整体获益人群比例方面有显着不同。
是否有效防控脑转移？
EGFR突变肺癌患者首诊时已有24.4%的患者发生了CNS转移。随着随访时间的延长，EGFR突变NSCLC患者CNS转移的累积发生率逐渐递增，5年时高达52.9%。基础实验显示，奥希替尼渗透血脑屏障的能力较强，能维持较高颅内药物高浓度；较一、二代TKI具有更高的脑组织中药峰(Cmax)浓度以及药峰脑组织/血浆比。FLAURA研究显示，当不存在非CNS进展或死亡的情况下，奥希替尼组发生CNS进展的概率一直低于标准治疗组；在因CNS新发病灶导致的进展事件发生率方面，奥希替尼组较标准治疗组减少18%。提示，奥希替尼对比标准治疗组一线治疗EGFR突变患者，更有效控制CNS病灶，同时降低CNS进展风险。
FLAURA研究中，对初治EGFR突变伴CNS转移患者，奥希替尼显着延长PFS至15.2个月，颅内进展风险降低53%。美国NCCN指南指出，EGFR突变且发生CNS转移的NSCLC患者，无论T790M突变状态，均推荐使用奥希替尼。
是否有更少不良反应？
LUX-LUNG7研究中一线使用阿法替尼的患者有41.9%因不良反应进行剂量调整；ARCHER 1050研究中一线使用达克替尼的患者有66.1%因不良反应进行剂量调整。但是，FLAURA研究中一线使用奥希替尼治疗的这一数据仅为5.4%，且各项不良反应方面奥希替尼均表现出了良好的耐受性。相对而言，EGFR突变NSCLC患者一线使用奥希替尼具有强效、低毒的特点。
奥希替尼用于一线，有机遇，也有挑战
部分医生提出，一线使用奥希替尼能够为患者带来显着获益，但进展后患者也可能无药可用。对此，笔者认为，精准医学是一条不断发展和延伸的道路，面对挑战总有新的解决办法。FLAURA研究中首次进展的患者中，吉非替尼标准治疗组更多选择奥希替尼，奥希替尼组进展后更多选择含铂化疗。对奥希替尼组进展患者的耐药机制进行分析，并未发现获得性T790M突变，较常见的耐药机制为MET扩增、C797X突变等，而针对不同类型均有相应的后线治疗策略。例如，MET扩增患者可在奥希替尼基础上联合其他靶向治疗，如克唑替尼、抗血管生成药物等，或使用EGFR-cMET双特异性抗体JNJ372，HER3阳性应用HER3抗体偶联药物U3-1402等，而未来还将会有更多靶向及免疫治疗药物涌现。
总结
无论一代、二代还是三代TKI，均在临床中发挥着其各自价值，需要我们探索和明确的是能够给患者带来更多获益、生存改善和生活质量改善的优化方案。一线奥希替尼治疗价值的明确，为EGFR突变晚期NSCLC患者的生存改善带来更多可能。相信随着精准医学的进一步发展，人类在抗击肺癌之路上还会有更多的发现。
参考文献：
1.Soria JC, et al. N Engl J Med. ; 378(2): 113-125.
2.Wu YL, et al. Lancet Oncol. Nov;18(11):1454-1466.
3.Lee K, et al. Lung Cancer. Apr;130:87-92.
4.Park K, et al. Lancet Oncol. May;17(5):577-89.
5.Ballard P, et al. Clin Cancer Res. ;22(20):5130-5140.
6.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Non-Small Cell Lung Cancer. Version 3. .
7.Planchard D, et al. Clin Cancer Res. Apr 1;25(7):2058-2063.
8.Ramalingam S, ESMO Abstract LBA50.
9.Santarpia M,et al. Lung Cancer (Auckl). Aug 18;8:109-125.
10.Ramalingam SS, et al. J Clin Oncol. Mar 20;36(9):841-849.
专家简介
张明晖
主任医师，赤峰市医院肿瘤内三科主任。
内蒙古自治区医学会肿瘤内科分会青年委员会副主任委员；
内蒙古自治区医师协会肿瘤内科分会青委会副主任委员；
内蒙古医师协会结直肠肿瘤专委会委员；
内蒙古抗癌协会化疗专委会常务委员；
内蒙古抗癌协会肿瘤生物免疫治疗专业委员会副主任委员；
中国医师协会结直肠肿瘤专委会多学科诊疗(MDT)专委会委员；
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会青年委员；
内蒙古自治区医师协会肿瘤内科分会常务委员；
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会肺癌学组委员；
赤峰医药卫生学会肿瘤专科委员会委。
