乳腺癌治疗药物研发进展

乳腺癌是严重威胁全球女性健康的一种恶性肿瘤，本专题结合Integrity数据库和网络公开资源对乳腺癌相关治疗药物的研发管线和已上市药物的类别、作用机制、靶点、研究机构以及在研热点药物等多个方面进行概述。本文主要介绍乳腺癌治疗药物研发管线。

Part 1

概述

乳腺癌是严重威胁全球女性健康的一种恶性肿瘤，在女性癌症患者中发病率排名第一。乳腺癌的发病率呈现人口差异，相比于发达国家，发展中国家的发病率更高。乳腺癌的分类标准不同，导致分类结果也不同，目前，国际、国内病理分类尚未得到统一：国内按照病理分型，主要分为非浸润性癌、早期浸润性癌、浸润性癌、其他罕见癌。国际上，近年来，基于多基因RT-PCR定量检测和DNA微阵列技术，将免疫组织化学和基因芯片技术的分子亚型结合，临床上将乳腺癌分为：Luminal A型（ER+/PR+，HER2-）、Luminal B型（ER+/PR+，HER2+）、HER2+型（ER-/PR-/HER2+）和Basal-like型（ER-/PR-/HER2-）；而根据免疫组化报告，又可将乳腺癌分为4种分子分型：腔面A型、腔面B型、HER2过表达型和三阴性乳腺癌。乳腺癌的治疗以综合治疗为主，主要治疗方法包括手术、化疗、放疗、免疫治疗、分子靶向治疗、内分泌治疗、中医药治疗等。其中，早期乳腺癌以手术治疗为主；中期乳腺癌侧重于综合治疗；对于晚期乳腺癌患者，全身性化疗成为主要治疗手段，化疗中联合用药也非常常见。化疗涉及到的药物主要有：蒽环类药物、紫杉类药物、铂类药物、卡培他滨等。免疫治疗主要包括：CAR-T治疗、CIK治疗。分子靶向治疗涉及到的通路和抑制剂主要包括：RTK信号通路、MAPK/EPK信号通路、PI3K/AKT/mTOR信号通路、DNA损伤应答机制相关信号通路、JAK/STAT信号通路、一氧化氮合成酶抑制剂、EGFR抑制剂等。中医药治疗涉及到的药物主要包括：槐耳颗粒、川楝素等。

Part 2

治疗药物研发管线

经科睿唯安Integrity数据库统计（检索日期：8月22日），与乳腺癌治疗相关的药物共有4120个。其中，2144个药物处于生物测试阶段，966个药物处于临床前阶段，31个药物处于临床研发阶段，179个药物处于临床I期阶段，112个药物处于临床I/Ⅱ期阶段，253个药物处于临床Ⅱ阶段，15个药物处于临床Ⅱ/Ⅲ阶段，101个药物处于临床Ⅲ阶段，12个药物处于预注册阶段，5个药物处于注册阶段，207个药物处于上市阶段，如图1所示。

图1：乳腺癌治疗相关药物的研发状态

自1939年以来，上市药物的数量呈逐年增加趋势，其中，上市数量最多，共有12个，如图2所示，表明乳腺癌的治疗药物研发开始成为肿瘤领域持续关注的热点。

图2：乳腺癌相关治疗药物在1939～间上市的数量

上市的207个药物由多家研究机构和药企研发获得。其中，美国国家癌症研究所（NCI）居首位，共有90个药物上市；辉瑞排名第2，共有36个药物上市；安德森癌症中心排名第3，共有32个药物上市；诺华排名第5，共有22个药物上市；赛诺菲排名第6，共有18个药物上市；罗氏排名第7，共有17个药物上市；丹娜-法伯癌症研究所排名第8，共有16个药物上市；默沙东排名第8，共有16个药物上市；梅奥诊所排名第9，共有15个药物上市；百时美施贵宝排名第10，共有13个药物上市，如图3所示。

图3：乳腺癌相关治疗药物中上市药物数量排名前10的机构

上市的207个药物分类也是复杂多样的。其中，化学类药物排名第1，共有86个药物上市；生物制品排名第2，共有62个药物上市；治疗方法、递送系统、激素、天然产物、显影剂、生物因素、组合、放射药剂、膳食补充剂等多个方面的研究和创新也在日渐更新。具体分类及占比情况如图4所示。

图4：上市的乳腺癌相关治疗药物的分类

Part 3

上市药物分子机制和细胞机制

3.1分子机制

上市的207个乳腺癌治疗药物中，涉及到的分子机制纷繁复杂，其中，P-糖蛋白（MDR1；ABCB1）抑制剂、VEGFR2（FLK1；KDR）抑制剂、Anti-HER2（Neu，erbB2）的数量均为11个，排名第1；微管稳定剂的数量为10个，排名第2；KIT（C-KIT）抑制剂和VEGFR3（FLT4）抑制剂的数量均为9个，排名第3；芳香化酶抑制剂、VEGFR1（FLT1）抑制剂、PDGFRβ抑制剂的数量均为8个，排名第4；EGFR（HER1；erbB1）抑制剂的数量为7个，排名第5。不同分子机制与排名前10的药物数量之间的关系如图5所示。图5：不同分子机制的乳腺癌相关治疗药物数量（数量≥3）

3.2细胞机制

上市的207个乳腺癌治疗药物中，涉及到的细胞机制也较为复杂。其中，信号调节器的数量为112个，排名第1；血管生成抑制剂的数量为34个，排名第2；凋亡诱导剂的数量为19个，排名第3；抗有丝分裂药物的数量为16个，排名第4；免疫检查点抑制剂的数量为8个，排名第5。不同分子机制与药物数量之间的关系如图6所示。图6：不同细胞机制的乳腺癌相关治疗药物数量

Part 4

上市药物靶点

上市的207个乳腺癌相关治疗药物对应的靶点也很复杂，且数量繁多。对应靶点名称与上市药物数量之间的关系如表1所示。其中，靶向HER2的药物数量最多，共有15个药物上市；靶向Tubulin的药物数量为14个，排名第2；靶向血管内皮生长因子受体2（VEGFR2；KDR）的药物数量为13个，排名第3；靶向多药耐药蛋白1（MDR1）的药物数量为11个，排名第4；靶向表皮生长因子受体（EGFR；erbB1）的药物数量为10个，排名第5。靶向HER2、细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）、聚ADP核糖聚合酶1/2（PARP-1/2）这3类靶点对应的药物在乳腺癌治疗中发挥重要作用，且占据大量市场。表1：上市的乳腺癌相关治疗药物的靶点与数量

4.1HER2

HER2是重要的乳腺癌预后判断因子，HER2阳性的乳腺癌患者，生物学行为和临床表现特殊，治疗方法也与其他类型的乳腺癌相差很大，高表达HER2蛋白的患者可选择药物靶向治疗的方法。代表性药物有紫杉醇、环磷酰胺、来那替尼、吡咯替尼、拉帕替尼、曲妥珠单抗（赫赛汀），以及曲妥珠单抗的升级产品帕妥珠单抗等。4.2CDK4/6

CDK4/6参与细胞周期调节。细胞周期调控点缺失和生长信号过表达是肿瘤细胞生长的重要特征。CDK4/6抑制剂的使用有望重建细胞周期调控。哌柏西利（Palbociclib）、瑞博西尼琥珀酸（Ribociclib succinate）、阿贝西尼（Abemaciclib）等均为代表性药物，且哌柏西利、瑞博西尼琥珀酸均可与芳香化酶抑制剂类药物来曲唑联用，进一步获得更好的治疗效果。4.3PARP-1/2

PARP是人体修复DNA突变最主要的两个基因之一，聚ADP核糖聚合酶1/2（PARP1/2）抑制剂主要通过抑制肿瘤细胞的DNA修复，进而促进其凋亡，从而增强铂类等化疗药物的疗效。代表性的PARP抑制剂药物包括：奥拉帕尼（Olaparib）、鲁卡帕尼（Rucaparib）、尼拉帕尼（Niraparib）、Talazoparibtosylate等。

Part 5

在研药物列举

乳腺癌相关的治疗药物层出不穷，且仍在研发当中。在此，本文主要列举了最新获批或更新的药物及联合用药组合的研发进展。5.1AlpelisibP13K突变高发于乳腺癌患者中，PI3K的靶向药Alpelisib已经获FDA批准上市，基于SOLAR-1的Ⅲ期临床研究。试验共招募了572名患者，有341名是PI3K突变患者（突变率为60%），患者接受Alpelisib和氟维司群或氟维司群单药治疗。对于PIK3CA突变的患者，Alpelisib和氟维司群联合用药的PFS相较于氟维司群得到改善（11个月vs 5.7个月）。Alpelisib和氟维司群联合用药组的ORR为36%，氟维司群组仅16%（P=0.0002）。因此，Alpelisib可成为PI3KCA突变的晚期乳癌患者的二线及之后的有效治疗方案选择。5.2MargetuximabMargetuximab，作为新型HER2单抗。在Ⅲ期研究中，纳入既往接受过≥2线HER2靶向耐药（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1）的HER2阳性晚期乳腺癌患者，随机分为Margetuximab+化疗或曲妥珠单抗+化疗两组进行治疗。研究发现，Margetuximab组的中位PFS得到延长，为5.8个月vs 4.9个月（P=0.033）。在CD16A 158F突变患者中疗效更显着（中位PFS为6.9个月vs 5.1个月，P=0.005）。

此外，联合用药也取得很多新进展。诺华研发的CDK4/6抑制剂瑞博西尼Kisqali（Ribociclib）与Fulvestrant联用，可在治疗绝经后激素受体阳性、人类表皮生长因子受体-2阴性（HR+/HER2-）的晚期或转移性乳腺癌女性患者的Ⅲ期临床试验中，显着延长患者的总生存期；瑞博西尼与内分泌治疗联合，对于治疗绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）患者，可延长生存时间OS；Pyrotinib联合卡培他滨等化疗药物，可延长接受过曲妥珠单抗和紫衫类治疗的HER2阳性患者的中位PFS，进而有效治疗赫赛汀的耐药性；PD1联合阿帕替尼，用于治疗既往接受过三线以内系统治疗的晚期三阴性乳腺癌（TNBC）患者。小分子HER2口服药来那替尼、吡咯替尼、拉帕替尼等的研发数据也在不断更新和推进，来那替尼用于治疗HER2阳性脑转移晚期乳腺癌，吡咯替尼以二线治疗获批上市吡咯替尼和卡培他滨的联合使用，PFS延长，ORR显着提高。

Part 6

小结

乳腺癌是严重威胁全球女性健康的高发性肿瘤。本专题通过检索科睿唯安Integrity数据库，对乳腺癌相关治疗药物的研发管线和已上市药物的分类、作用机制、靶点，研究机构以及在研热点药物等多个方面进行了阐述。获批上市的乳腺癌治疗药物的数量日渐增加，在众多的乳腺癌相关治疗药物中，以化学药占据主导。乳腺癌相关治疗药物的分子机制、细胞机制和对应靶点也较为复杂。靶向受体酪氨酸蛋白激酶erbB-2（HER2）、细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）、聚ADP核糖聚合酶1/2（PARP-1/2）这3类靶点对应的药物在乳腺癌治疗中发挥重要作用，且占据大量市场。目前，乳腺癌的治疗新药研发仍在不断推进，与已有药物联用的方案也在不断推出，相信未来，还会有更多更具优势的临床试验数据更新，乳腺癌患者可选择的治疗方案也会有更多选择。

【参考资料】1. Integrity数据库, 检索日期: 8月22日.2. 肿瘤医学论坛、癌图腾、药渡、找药宝典、肿瘤科等网络公开资源.

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