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作者：夏春生（中国科大附一院神经外科）
叶小飞（安徽省儿童医院神经内科）
审校：戴园园（徐州医科大学附院儿科）
1概 述
婴幼儿肌阵挛-失张力癫痫（myoclonic-atonic epilepsy，MAE）也被称为婴幼儿肌阵挛-站立不能性癫痫，由Doose在1970年首先报道并描述，故又称Doose综合征，既往认为是一种小儿原发性全面性癫痫综合征，主要表现为肌阵挛和站立不能发作，有遗传倾向。Doose综合征是一种临床少见的儿童癫痫综合征，流行性学研究较少，法国Saint Paul 癫痫中心报道了695例5岁以下癫痫患儿，仅有12例确诊为Doose综合征，约占总数的2%左右。Doose总结了近的117例相似病症患儿，并在此基础上总结出MAE的特点：出现在5岁以前，男性（约占2/3）多于女性，37%家族阳性，以肌阵挛-站立不能发作和不典型失神为主要发作形式，EEG的典型表现为集中于顶叶的4-7Hz的θ波，伴随快速泛化棘波。可有强直-阵挛性全身发作，预后多样，总体较好，如果出现发作持续状态则预后较差。
历史上曾将Doose与Lennox-Gastaut 综合征混为一谈，由于两者发病的相似性较高，早期难以鉴别。1968年Kruse报道了临床症状与Lennox-Gastaut 综合征极为相似但又具有自身特点的82份病例，并将其命名为肌阵挛-站立不能小发作。当时Kruse在缺乏有效脑电证据的情况下将突发的站立不能归咎于肌阵挛发作，所以仍不能与Lennox-Gastaut 综合征进行鉴别。1970年左右Doose在Kruse的基础上进行进一步总结并结合患儿发作期和睡眠EEG，提出该类综合征缺乏Lennox-Gastaut 综合征典型的强直发作和睡眠快波放电，主要表现为肌阵挛-失张力、肌阵挛、不典型失神等，EEG表现为θ波和棘慢波，并由此正式报道了一种特殊类型的儿童癫痫----Doose综合征。
2发病机制
目前Doose综合征病原学证据较少，具体病因仍不清楚。据以往资料统计，MAE患儿一级、二级亲属39%存在癫痫病史，其父辈和祖父辈亲属有热性惊厥、强直-阵挛发作、失神发作、肌阵挛等发作史，68%存在脑电图异常，提示该病的遗传特性。目前已从各地家系和零星报道病例中发现SCN1A、SCN1B、GABRG2等基因突变，但未发现一致性突变基因，提示可能是多基因致病。除遗传因素外，日本学者Takahashi曾报道1例MAE患儿脑脊液中存在谷氨酸受体自身抗体，导致患儿对多种抗癫痫药物反应较差，经过促肾上腺皮质激素（ACTH）治疗后可改善。因此，Doose综合征是多种因素共同作用的结果。
3诊断标准（国际抗癫痫联盟--ILAE）
(1)起病前发育正常；
(2)无器质性疾病及其他导致癫痫发作的疾病；
(3)发病年龄在7个月-6岁，多集中在3-4岁；
(4)男女发病比例为2:1，常有遗传易患性；
(5)癫痫发作形式包括肌阵挛、失张力发作、肌阵挛-失张力发作、失神发作、强直性发作、阵挛性发作、全面性强直-阵挛发作；
(6)癫痫持续状态较常见；
(7)脑电图最初可能为正常或以顶部为着的4-7Hz的θ波以及被睁眼打断的枕部4Hz脑电波，随后出现全面性棘慢波或多棘慢波综合；
(8)排除婴儿型良性及重症肌阵挛癫痫、Lennox—Gastaut综合征等。
4临床表现
约2/3以上的Doose综合征患儿伴有热性或非热性强直-阵挛性发作，典型发作形式包括肌阵挛，失张力发作，肌阵挛-站立不能性发作。
(1)肌阵挛是包括上肢、肩膀在内的对称性发作，同时伴随点头，有时可致跌倒。有的患儿肌阵挛发作很轻微，不太容易被观察到。猛烈的全身肌阵挛发作可导致突然跌倒在地上（这种跌倒是由于肌阵挛）。有时还可见到不规律的面肌阵挛颤搐，特别是在一些严重的病例中口眼周围肌肉可出现肌阵挛颤搐。
(2)站立不能发作通常是由于肌张力的突然丧失，很少独立存在。最常见的站立不能发作是对称性肌阵挛之后紧接着张力丧失，这就是典型的肌阵挛-站立不能性发作。可以在没有任何先兆的时候患儿出现突然的垂直跌倒。这种失张力站立不能发作是由于肌肉突然失去张力而跌倒，它与突然的全身强直站立不能发作的区别是后者系突然全身肌肉轴性的强直痉挛所致。
(3)一半以上患儿可在失神发作的时候伴有短暂的意识丧失；在失神发作过程中还可伴肌阵挛发作、面部不规则肌阵挛、张力部分或完全丧失等。
(4) 约三分之一的患儿可出现非惊厥性持续状态，这是Doose综合征的突出特点。表现为不同程度的意识混浊、表情呆滞或中等程度的感觉迟钝，有时呈木僵状态，出现表情淡漠，木僵，面部和指趾末端无规律颤动，流涎，成串的点头及跌倒。
(5)约2/3以上的Doose综合征患儿在病初出现热性或无热性强直-阵挛性发作。最初的强直-阵挛性发作或阵挛发作几乎都发生在白天，只有晚期的患儿才发生在夜间。强直发作和轴性的强直发作仅限于晚上，特别是凌晨的4-6点钟的时候发生。
5鉴别诊断
(1)婴儿良性肌阵挛癫痫（BME）：是一种少见的癫痫综合征，主要特征是1-2岁时出现全面性肌阵挛发作，基本不伴有其他类型的发作形式。发作期EEG表现为全面性棘-慢综合波。发作易于控制，患儿智力及生长发育正常，愈后较好。
(2)婴儿严重性肌阵挛癫痫（SME）：又称Dravet综合征，多在1岁以内发病，变现为发热诱发的持续时间较长的全面性或半侧阵挛抽搐，1岁后逐渐表现多种形式的无热抽搐，包括全面性阵挛或强直阵挛发作、肌阵挛发作、不典型失神等，发作具有热敏感性。EEG一岁前可正常，一岁后出现广泛棘慢波、多棘慢波或局灶性、多灶性痫样放电，药物治疗效果差，愈后不佳。
(3)Lennox—Gastaut综合征（LGS）：一种临床常见的年龄相关性癫痫综合征，多发生于1-8岁儿童。主要特征为多种癫痫发作类型，EEG广泛性慢棘-慢综合波和精神智力发育迟缓三联征。发作频繁，药物难以控制，愈后不佳。因LGS不总是表现有强直发作和睡眠EEG快波，所以与Doose综合征鉴别困难，通常需要数年的临床观察才能确诊。
6临床治疗
丙戊酸目前是治疗Doose综合征的一线药物，单用丙戊酸若效果不佳时，可以根据患儿的发作类型换用其他AEDs：（1）失神发作时可给予乙琥胺；（2）全面强直-阵挛发作明显者，可予以溴化物（副作用较大，目前很少应用），或者丙戊酸和乙琥胺联合使用；（3）频发难治性肌阵挛-失张力发作或非惊厥持续状态时间较长时，可以使用苯二氮卓类，也可以考虑ACTH和（或）大剂量激素治疗，但由于撤停激素后大部分患者仍有再次发作，而长期使用激素有较多副作用，因此激素不能作为长期治疗方案；（4）对于肌阵挛-非阵挛发作和失神比较突出的患儿，单用丙戊酸效果不佳时可联合拉莫三嗪，但亦有报道拉莫三嗪可增加肌阵挛发作，安全性仍有待评估；（5）左乙拉西坦、托吡酯等新型AEDs也可用于Doose综合征的治疗，但疗效和安全性缺乏大规模流行病学证据。
卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠会使Doose综合征的症状加重，甚至引起癫痫持续状态，应该避免使用。
除药物治疗外，生酮饮食也是治疗Doose综合征的一线方法，，ILAE专家共识把Doose综合征作为生酮饮食的8个适应证之一，可与药物治疗联合使用。对于上述治疗方案效果仍不佳的患儿，经严格术前评估后，可考虑行迷走神经刺激术等神经调控手术。
7预后和转归
Doose综合征因为早期诊断困难，最初时被认为是难治性癫痫综合征。临床报道症状较轻者可在1-3年后彻底控制发作，智力发育常不受明显影响；重者可致认知功能损害。目前认为强直震颤发作、肌阵挛持续状态、认知功能下降提示预后不佳。除抗癫痫治疗外，诊断水平的提高以及智力教育也可促进Doose综合征预后的改善。
图文编辑 | 张栋
