前列腺癌(prostate cancer, PCa)是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤。最新预计美国将有233 000人患PCa,29 480人死于PCa[1],我国PCa的发病率也逐年增高。正确的诊断和治疗PCa已经成为世界范围内的一个重要课题。
目前,PCa的最终诊断主要依靠前列腺穿刺活检,为了确诊或者排除PCa,在美国每年要进行大约100万次的前列腺穿刺活检[2],而绝大部分操作应用的是超声引导下的经直肠穿刺技术。25年前,Hodge及其同事报道了超声引导下的经直肠穿刺活检技术[3, 4],较手指引导下的穿刺技术有了很大进步,后逐渐发展为目前广泛应用的12针系统穿刺活检技术[5]。
然而,经直肠超声引导下的系统穿刺活检技术,主观性较强,仍然是一种随机和盲目的穿刺方法,在某些方面存在明显不足之处,比如取样不足导致延误治疗、取样过度导致过度治疗等。正是这些问题的存在,促使人们寻找新的、更加有效的穿刺活检方法,来弥补目前穿刺活检技术的不足。多参数核磁共振成像(Multiparametric Magnetic resonance imaging, mpMRI)引导下的融合靶向穿刺技术正是在这种环境下应运而生。
本文就目前系统穿刺技术的不足及mpMRI引导下的前列腺融合靶向穿刺的临床应用进展做一综述。
目前系统穿刺活检技术的不足
1989年,Hodge及其同事报道了经直肠超声引导下的6针系统穿刺活检技术,开启了系统穿刺的先河[3,4]。随后,6针系统穿刺活检发展为扩大的系统穿刺技术,包括8针、10针、11针、12针、13针、18针以及饱和穿刺技术等。这些穿刺方法,包括目前推荐和广泛应用的12针系统穿刺[6],在某种程度上提高了穿刺活检的阳性率,但是都不可避免的存在随机性和盲目性的缺陷。因此,在诊断PCa方面存在以下不足:
①取样不足,导致临床有意义PCa(定义为Gleason评分≥3+4或者Gleason>6,最大癌组织长度>4 mm)[7]的漏诊。由于PCa组织体积较小,而且往往与良性组织混合在一起,并非均匀地分布于前列腺组织当中,因此,在穿刺时由于采样不足,会造成临床有意义PCa的漏诊。在第一次穿刺时,其漏诊率甚至可高达30%[8],而增加穿刺针数并不能显著减少漏诊的发生[6]。
②取样不足,导致PCa的危险度分级错误。由于穿刺的随机性和盲目性,有时穿刺的位置恰好位于PCa组织的边缘,获得的组织是低危的PCa,而临床有意义的中、高危PCa被遗漏。Mufarrij等报道[9],适用于主动监测的低危PCa患者中,根治术后有46%的患者出现了危险度分级升高,变成了中、高危PCa患者。同样,增加穿刺针数,包括饱和穿刺及重复穿刺在内,都不能显著减少取样不足造成的危险度分级错误[6]。
③取样过度,系统穿刺活检诊断出了临床无意义的PCa。尸检发现,50岁以上男性中,大约有30%~50% 存在临床无意义的PCa病灶。在系统穿刺活检时,这些病灶可以被穿刺活检获得,从而造成这种惰性肿瘤的过度诊断和治疗。Siu等报道[10],在第一次穿刺活检时,这种临床无意义的PCa的检出率高达17%,而增加穿刺针数或者重复穿刺,提高了这种风险。不仅增加费用,还可能增加这些不必要穿刺活检带来的并发症[6,11]。正是超声引导下系统穿刺活检的不足之处, 促使人们进一步探索mpMRI在PCa诊断中的价值。
mpMRI在诊断PCa中的应用
1983年,Hricak首先报告了MRI在前列腺疾病诊断中的应用价值[12],在其后的30年时间里,逐渐出现了mpMRI,包括T1、T2加权成像(T2-weighted imaging, T2WI)、弥散加权成像(Diffusion weighted imaging, DWI)、动态增强成像(Dynamic contrast-enhanced, DCE)以及核磁波谱成像(MR spcetroscopy, MRS)等。这些成像方法的出现及联合应用显著提高了PCa的诊断水平[12]。在前列腺靶向穿刺活检方面,mpMRI主要联合应用T2WI、DWI和DCE。mpMRI在PCa的诊断方面具有明显的优势。研究表明[13],将DWI或DCE与T2WI联合应用,在特异性稳定的情况下,对外周带PCa诊断的敏感性从63%提高到79%~81%。Yoshizako等研究显示[14],与单独应用T2WI相比较,联合应用DWI、DCE和T2WI,可以将中央带PCa诊断的准确性从64%提高到79%。然而,考虑到mpMRI具有中等的特异性,仍然需要穿刺活检进一步明确病变的性质及恶性程度。
mpMRI引导下前列腺靶向穿刺活检的方法
目前,MRI引导下的前列腺靶向穿刺活检包括三种方法。第一种方法,认知融合穿刺活检(Cognitive fusion biopsy,CFB)或者可视印象穿刺活检(Visual estimation biopsy, VEB)。这种穿刺方法是先进行MRI扫描,寻找出可疑病灶或者称为感兴趣区(Region of interest , ROI),然后在TURS引导下对ROI进行穿刺。CFB操作简单、快速,不需要附加的设备,成本较低。但是,由于缺乏软件对图像的融合,在MRI图像转换到TURS图像时可以出现人为错误,因此,对操作者的经验以及对前列腺立体解剖的认知程度要求较高,具有较强的主观性[15, 16]。尽管如此,CFB还是显示出了较好的临床结果,在Moore报道的22个独立研究中,与传统的系统性盲目穿刺活检相比较,CFB诊断PCa的准确性获得了明显提高[17]。
第二种方法,MRI直接引导下穿刺活检(In-bore biopsy),指患者在MRI管中,操作者将实时扫描的T2WI结果与预先MRI扫描的结果进行融合,然后对ROI进行穿刺。因此,又被成为MRI-MRI融合穿刺。穿刺时患者取俯卧位,经直肠途径,每次穿刺前需要对穿刺位点重新扫描定位,因此耗时较长,一般只对ROI进行穿刺,不作为系统穿刺之用。这种靶向穿刺活检方法的优点在于可以实时观察穿刺针的位置,定位精确,遗漏可疑病灶的几率较小,而且穿刺针数较少,检测出临床无意义肿瘤的几率降低。但是,由于某些PCa在MRI上表现正常,有可能造成临床有意义PCa的遗漏[18, 19, 20]。而且,这种方法将大部分泌尿外科医生排除在外,对PCa的最终治疗不利。另外,这种方法需要核磁兼容的特殊穿刺设备,而且扫描时间较长,因此费用较高[15]。
第三种方法,以软件为基础的MRI-TRUS融合方法。这种方法的过程如下,患者先进行MRI扫描,放射专家或者放射肿瘤专家对mpMRI进行分析,找出ROI进行标注,然后将MRI结果传输入图像融合仪器,通过融合软件,泌尿外科医生可以将MRI图像与TRUS图像进行配准融合,形成前列腺3D图像,对ROI区进行靶向穿刺。穿刺时,可以实时追踪穿刺针的轨迹,准确评估其位置和深度,如果需要可以同时进行系统穿刺活检,并可以对穿刺位置进行记录,以备重复穿刺之用。这种方法的优点在于应用熟悉的TRUS进行实时监控,操作快捷,可以在门诊完成。其不足之处在于此种方法需要特殊的融合仪器,花费相对较高,需要对操作者进行特殊训练,不利于推广应用[15, 20]。目前,美国FDA批准了5种用于靶向穿刺的MRI-TRUS融合仪器,其中以Artemis(Eigen/Hitachi)和UroNav(Invivo/Philips)系统应用最广泛。自开始,超过1000名患者在美国国家癌症研究所应用UroNav系统进行了靶向穿刺,发表了他们临床应用的结果[21],超过80%的患者在MRI的可疑区诊断出了PCa。Artemis 系统自开始在美国加州大学洛杉矶分校(UCLA)Clark泌尿外科中心进行临床应用研究。至1月,共对501例患者进行了融合穿刺,穿刺针数包括5645针系统穿刺和2336针靶向穿刺穿刺[22, 23],结果显示,靶向穿刺获得的组织比系统穿刺包含PCa的几率更大(18%对8%),而且大部分为临床有意义PCa。根据UCLA的研究结果,利用Artemis系统进行融合穿刺,一般在门诊局麻下完成,需要15到20分钟,应用喹诺酮类和头孢菌素预防感染,501例患者,只有2例出现了败血症,获得了良好的临床应用效果。
前列腺靶向穿刺活检的临床应用价值
由于缺乏大规模的对照研究,其成本-效益比尚不清楚,将MRI引导下的靶向穿刺用于初次活检的价值正在研究当中。总结目前的研究结果,就初次穿刺而言,靶向穿刺活检的总体肿瘤检出率低于系统穿刺活检,但是靶向穿刺活检的针数更少,检出的高级别肿瘤更多,临床无意义肿瘤的检出率更低[24, 25],值得进一步研究。但是,在多因素分析中,前列腺中存在mpMRI高度怀疑的病灶是预示存在临床有意义PCa的最强预测因子。对于重复穿刺、主动监测(Active surveillance, AS)患者的穿刺、前列腺前部及尖部的穿刺,MRI引导下的靶向穿刺活检显示出了明显的优势。
(一)在重复穿刺中的价值
对于传统系统穿刺活检结果阴性,又怀疑PCa的男性,靶向穿刺活检提供了一个较好的选择。,Hoeks 报道了265例患者的穿刺结果,这些患者PSA升高,之前至少进行过一次TRUS引导下的系统穿刺活检,结果为阴性。MRI直接引导穿刺的PCa检出率为41%,其中87%为临床有意义的PCa[26]。Vourganti等[27]利用MRI-TRUS融合及系统穿刺,在195例传统方法穿刺阴性但是mpMRI异常的患者中进行同时穿刺,结果在37%(73/195)男性中发现了PCa。包括检测出了9例系统穿刺遗漏的高级别PCa,38.4%(28/73)的患者出现了病理分级升高。Sonn等[28]利用MRI-TRUS融合靶向穿刺,在以往穿刺阴性而PSA升高的男性中,获得了34%(36/105)的PCa检出率(Cancer detection rate, CDR),其中72%(26/36)为临床有意义癌。即使在4次传统穿刺阴性但是MRI异常的男性中,Labanaris报道了56%(96/170)的CDR,而系统穿刺的CDR为18%(30/170)[29]。这些结果显示,在重复穿刺中,靶向穿刺活检比传统的系统穿刺有明显优势。
(二)在AS患者中的应用价值
前列腺靶向穿刺活检的第二个有价值的应用是针对因低危PCa而选择AS的患者。因为传统系统穿刺的不足,可以导致PCa的危险度分级错误,因此可以对选择AS的PCa患者,利用靶向穿刺技术重新评估。一方面,选择出真正的低危PCa,继续进行AS,另一方面,选择出并非真正低危PCa的患者,及早进行积极治疗。在一组388例低危PCa患者中,Vargas等[30]应用VEB穿刺技术,20%(79/388)的患者出现了病理分级升高。Park等[31]通过对289例前列腺根治性切除患者的回顾性分析发现,术前MRI有可疑病灶的患者术后病理分级升高的几率为49.8%,而MRI无可疑病灶的患者为14.3%。在一项相似研究中,Turkbey[32]分析了133例前列腺根治性切除患者的mpMRI结果,mpMRI的敏感性为93%,阳性预测值为57%,对是否可以进行AS的预测准确性达92%。这些结果显示,如果治疗前进行MRI引导下的靶向穿刺,得到的信息更加准确,从而制定更加合适的治疗方案,进一步说明了mpMRI在靶向穿刺中的积极作用。
(三)在前列腺前部穿刺中的价值
前列腺前部发生的癌症占所有PCa的15%~21%,但是由于部位的特殊性,系统穿刺的漏诊率较高。有时这些患者的PSA明显升高,肿瘤体积较大但是DRE不能触及,虽然经过多次系统穿刺仍然不能发现,Lawrentschuk等[33]将这种状态称为“前列腺前部肿瘤逃逸综合征(Prostate evasive anterior tumor syndrome, PEATS)”。虽然饱和穿刺可以适当弥补,但是穿刺针数较多,发现临床无意义癌的几率增加。此时,靶向穿刺技术具有明显优势。Ouzzane等[34]对45例12针系统穿刺结果阴性但是MRI异常的前列腺前部病灶进行了CFB,结果全部阳性。研究表明[25],前列腺前部肿瘤的体积偏大,发生切缘阳性的几率大于后部肿瘤,可能与前部肿瘤较难发现有关。因此,对于前列腺前部肿瘤,利用靶向穿刺活检技术尽早发现,有重要的临床意义。
(四)在前列腺尖部肿瘤中的价值
由于前列腺尖部距离直肠痛性纤维较近,穿刺时病人疼痛较其他部位明显,因此,穿刺者有时会避开尖部以减轻疼痛。然而,前列腺尖部的肿瘤发生率较高,而且出现包膜外侵犯的几率更大。Moussa等对181例PCa分析表明[35],相对于其他部位,尖部肿瘤的检出率最高,达74%。Haffner 等报道[36],在188例患者中,尖部肿瘤包膜外侵犯的几率为47%,而基底部为19%。这些结果表明,对前列腺尖部进行穿刺活检是必要的。然而,Wright等研究表明[37],系统穿刺对前列腺尖部肿瘤,特别是前尖部肿瘤的漏诊率为17%。Nix等[38]在210例患者中,挑选出38例尖部mpMRI异常的病例,这些病例系统穿刺的阳性率为57%,而重新进行靶向穿刺的阳性率为80%,并且33%的病例出现了病理分级升高,对后续治疗方案的制定提供了重要的参考。因此,对于mpMRI发现异常的可疑尖部病灶,建议应用靶向穿刺活检技术进行诊断。
不同前列腺靶向穿刺活检方法的比较
目前,有关不同前列腺靶向穿刺活检方法比较的研究较少。Puech等[25]将软件为基础的MRI-TRUS融合方法与CFB进行了对比研究,结果显示MRI-TRUS 融合方法的CDR为53%,略高于CFB的47%。Wysock等进行了类似的研究[39],发现MRI-TRUS融合方法对于较小的MRI异常信号区更具优势,而且更易检测出高级别PCa。由于受多种因素影响,比如费用、仪器设备以及MRI诊断医师水平的差异等,需要多中心大样本的对照研究才能得出更加客观的结论。
前列腺靶向穿刺活检的局限性
任何一项诊断方法都有其局限性,前列腺靶向穿刺活检也不例外。除了仪器设备等费用增加,需要进一步评估经济-效益比之外,还存在以下局限性:①靶向穿刺仍有可能漏诊,特别是对于mpMRI信号正常的患者,仍需要结合系统穿刺;②对于mpMRI扫描的ROI缺乏统一的界定,而是与影像医师的水平和经验有关,具有一定的主观性,计算机辅助MRI的诊断技术正在研发当中[40];③目前有关MRI敏感性及特异性的研究较多,但是其真正的假阴性率仍然不清,只有在根治术后获得整个前列腺标本,并且进行大切片病理检查才能获得的真正的数据。因此,MRI在靶向穿刺中的作用有待进一步评估。
展望
在PCa高发的今天,泌尿外科专家一方面希望早期发现PCa,同时为了避免过度治疗,希望在早期发现的患者中区分出临床有意义的PCa,进行积极治疗,而对于惰性的PCa采取相对保守的方案。mpMRI引导下的前列腺靶向穿刺活检技术,让泌尿外科专家看到了这两种希望。然而,由于同样存在局限性,它的诊断价值需要大规模的临床应用,包括国内泌尿外科专家的临床应用进一步进行评估。
专家简介
刘冉录
主任医师、医学博士、硕士研究生导师,天津市泌尿外科研究所前列腺疾病研究室副主任,天津市抗癌协会泌尿系统肿瘤专业委员会委员、天津市医学会泌尿外科分会青年委员,擅长泌尿生殖系统肿瘤、泌尿外科微创手术,特别是在前列腺癌诊断与治疗方面有丰富的临床经验。
以第一发明人取得实用新型专利3项。以第一完成人填补天津市卫生系统新技术空白2项。主持完成国家自然科学基金1项,天津医科大学第二医院课题1项,参与完成国家及省部级课题5项。目前在研天津市科委重点项目1项、天津市卫计委重点项目1项、天津市教委项目1项。获得天津市科技进步一等奖1项,中国抗癌协会科技奖二等奖1项、三等奖1项。以第一作者发表学术论文近20篇,其中SCI收录10篇,参与编写著作4部。被评为天津医科大学“新世纪优秀人才”。在英国邓迪大学医学院作为访问学者研修3个月。入选天津市高校中青年骨干创新人才培养计划。评选为天津医科大学第二医院优秀教师。