[青年论坛]刘冉录：前列腺融合靶向穿刺活检的临床应用进展

前列腺癌（prostate cancer, PCa）是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤。最新预计美国将有233 000人患PCa，29 480人死于PCa[1]，我国PCa的发病率也逐年增高。正确的诊断和治疗PCa已经成为世界范围内的一个重要课题。

目前，PCa的最终诊断主要依靠前列腺穿刺活检，为了确诊或者排除PCa，在美国每年要进行大约100万次的前列腺穿刺活检[2]，而绝大部分操作应用的是超声引导下的经直肠穿刺技术。25年前，Hodge及其同事报道了超声引导下的经直肠穿刺活检技术[3, 4]，较手指引导下的穿刺技术有了很大进步，后逐渐发展为目前广泛应用的12针系统穿刺活检技术[5]。

然而，经直肠超声引导下的系统穿刺活检技术，主观性较强，仍然是一种随机和盲目的穿刺方法，在某些方面存在明显不足之处，比如取样不足导致延误治疗、取样过度导致过度治疗等。正是这些问题的存在，促使人们寻找新的、更加有效的穿刺活检方法，来弥补目前穿刺活检技术的不足。多参数核磁共振成像（Multiparametric Magnetic resonance imaging, mpMRI）引导下的融合靶向穿刺技术正是在这种环境下应运而生。

本文就目前系统穿刺技术的不足及mpMRI引导下的前列腺融合靶向穿刺的临床应用进展做一综述。

目前系统穿刺活检技术的不足

1989年，Hodge及其同事报道了经直肠超声引导下的6针系统穿刺活检技术，开启了系统穿刺的先河[3,4]。随后，6针系统穿刺活检发展为扩大的系统穿刺技术，包括8针、10针、11针、12针、13针、18针以及饱和穿刺技术等。这些穿刺方法，包括目前推荐和广泛应用的12针系统穿刺[6]，在某种程度上提高了穿刺活检的阳性率，但是都不可避免的存在随机性和盲目性的缺陷。因此，在诊断PCa方面存在以下不足：

①取样不足，导致临床有意义PCa（定义为Gleason评分≥3+4或者Gleason＞6，最大癌组织长度＞4 mm）[7]的漏诊。由于PCa组织体积较小，而且往往与良性组织混合在一起，并非均匀地分布于前列腺组织当中，因此，在穿刺时由于采样不足，会造成临床有意义PCa的漏诊。在第一次穿刺时，其漏诊率甚至可高达30%[8]，而增加穿刺针数并不能显著减少漏诊的发生[6]。

②取样不足，导致PCa的危险度分级错误。由于穿刺的随机性和盲目性，有时穿刺的位置恰好位于PCa组织的边缘，获得的组织是低危的PCa，而临床有意义的中、高危PCa被遗漏。Mufarrij等报道[9]，适用于主动监测的低危PCa患者中，根治术后有46%的患者出现了危险度分级升高，变成了中、高危PCa患者。同样，增加穿刺针数，包括饱和穿刺及重复穿刺在内，都不能显著减少取样不足造成的危险度分级错误[6]。

③取样过度，系统穿刺活检诊断出了临床无意义的PCa。尸检发现，50岁以上男性中，大约有30%～50% 存在临床无意义的PCa病灶。在系统穿刺活检时，这些病灶可以被穿刺活检获得，从而造成这种惰性肿瘤的过度诊断和治疗。Siu等报道[10]，在第一次穿刺活检时，这种临床无意义的PCa的检出率高达17%，而增加穿刺针数或者重复穿刺，提高了这种风险。不仅增加费用，还可能增加这些不必要穿刺活检带来的并发症[6,11]。正是超声引导下系统穿刺活检的不足之处， 促使人们进一步探索mpMRI在PCa诊断中的价值。

mpMRI在诊断PCa中的应用

1983年，Hricak首先报告了MRI在前列腺疾病诊断中的应用价值[12]，在其后的30年时间里，逐渐出现了mpMRI，包括T1、T2加权成像（T2-weighted imaging, T2WI）、弥散加权成像（Diffusion weighted imaging, DWI）、动态增强成像（Dynamic contrast-enhanced, DCE）以及核磁波谱成像（MR spcetroscopy, MRS）等。这些成像方法的出现及联合应用显著提高了PCa的诊断水平[12]。在前列腺靶向穿刺活检方面，mpMRI主要联合应用T2WI、DWI和DCE。mpMRI在PCa的诊断方面具有明显的优势。研究表明[13]，将DWI或DCE与T2WI联合应用，在特异性稳定的情况下，对外周带PCa诊断的敏感性从63%提高到79%～81%。Yoshizako等研究显示[14]，与单独应用T2WI相比较，联合应用DWI、DCE和T2WI，可以将中央带PCa诊断的准确性从64%提高到79%。然而，考虑到mpMRI具有中等的特异性，仍然需要穿刺活检进一步明确病变的性质及恶性程度。

mpMRI引导下前列腺靶向穿刺活检的方法

目前，MRI引导下的前列腺靶向穿刺活检包括三种方法。第一种方法，认知融合穿刺活检（Cognitive fusion biopsy，CFB）或者可视印象穿刺活检（Visual estimation biopsy, VEB）。这种穿刺方法是先进行MRI扫描，寻找出可疑病灶或者称为感兴趣区（Region of interest , ROI），然后在TURS引导下对ROI进行穿刺。CFB操作简单、快速，不需要附加的设备，成本较低。但是，由于缺乏软件对图像的融合，在MRI图像转换到TURS图像时可以出现人为错误，因此，对操作者的经验以及对前列腺立体解剖的认知程度要求较高，具有较强的主观性[15, 16]。尽管如此，CFB还是显示出了较好的临床结果，在Moore报道的22个独立研究中，与传统的系统性盲目穿刺活检相比较，CFB诊断PCa的准确性获得了明显提高[17]。

第二种方法，MRI直接引导下穿刺活检（In-bore biopsy），指患者在MRI管中，操作者将实时扫描的T2WI结果与预先MRI扫描的结果进行融合，然后对ROI进行穿刺。因此，又被成为MRI-MRI融合穿刺。穿刺时患者取俯卧位，经直肠途径，每次穿刺前需要对穿刺位点重新扫描定位，因此耗时较长，一般只对ROI进行穿刺，不作为系统穿刺之用。这种靶向穿刺活检方法的优点在于可以实时观察穿刺针的位置，定位精确，遗漏可疑病灶的几率较小，而且穿刺针数较少，检测出临床无意义肿瘤的几率降低。但是，由于某些PCa在MRI上表现正常，有可能造成临床有意义PCa的遗漏[18, 19, 20]。而且，这种方法将大部分泌尿外科医生排除在外，对PCa的最终治疗不利。另外，这种方法需要核磁兼容的特殊穿刺设备，而且扫描时间较长，因此费用较高[15]。

第三种方法，以软件为基础的MRI-TRUS融合方法。这种方法的过程如下，患者先进行MRI扫描，放射专家或者放射肿瘤专家对mpMRI进行分析，找出ROI进行标注，然后将MRI结果传输入图像融合仪器，通过融合软件，泌尿外科医生可以将MRI图像与TRUS图像进行配准融合，形成前列腺3D图像，对ROI区进行靶向穿刺。穿刺时，可以实时追踪穿刺针的轨迹，准确评估其位置和深度，如果需要可以同时进行系统穿刺活检，并可以对穿刺位置进行记录，以备重复穿刺之用。这种方法的优点在于应用熟悉的TRUS进行实时监控，操作快捷，可以在门诊完成。其不足之处在于此种方法需要特殊的融合仪器，花费相对较高，需要对操作者进行特殊训练，不利于推广应用[15, 20]。目前，美国FDA批准了5种用于靶向穿刺的MRI-TRUS融合仪器，其中以Artemis（Eigen/Hitachi）和UroNav（Invivo/Philips）系统应用最广泛。自开始，超过1000名患者在美国国家癌症研究所应用UroNav系统进行了靶向穿刺，发表了他们临床应用的结果[21]，超过80%的患者在MRI的可疑区诊断出了PCa。Artemis 系统自开始在美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）Clark泌尿外科中心进行临床应用研究。至1月，共对501例患者进行了融合穿刺，穿刺针数包括5645针系统穿刺和2336针靶向穿刺穿刺[22, 23]，结果显示，靶向穿刺获得的组织比系统穿刺包含PCa的几率更大（18%对8%），而且大部分为临床有意义PCa。根据UCLA的研究结果，利用Artemis系统进行融合穿刺，一般在门诊局麻下完成，需要15到20分钟，应用喹诺酮类和头孢菌素预防感染，501例患者，只有2例出现了败血症，获得了良好的临床应用效果。

前列腺靶向穿刺活检的临床应用价值

由于缺乏大规模的对照研究，其成本-效益比尚不清楚，将MRI引导下的靶向穿刺用于初次活检的价值正在研究当中。总结目前的研究结果，就初次穿刺而言，靶向穿刺活检的总体肿瘤检出率低于系统穿刺活检，但是靶向穿刺活检的针数更少，检出的高级别肿瘤更多，临床无意义肿瘤的检出率更低[24, 25]，值得进一步研究。但是，在多因素分析中，前列腺中存在mpMRI高度怀疑的病灶是预示存在临床有意义PCa的最强预测因子。对于重复穿刺、主动监测（Active surveillance, AS）患者的穿刺、前列腺前部及尖部的穿刺，MRI引导下的靶向穿刺活检显示出了明显的优势。

（一）在重复穿刺中的价值

对于传统系统穿刺活检结果阴性，又怀疑PCa的男性，靶向穿刺活检提供了一个较好的选择。，Hoeks 报道了265例患者的穿刺结果，这些患者PSA升高，之前至少进行过一次TRUS引导下的系统穿刺活检，结果为阴性。MRI直接引导穿刺的PCa检出率为41%，其中87%为临床有意义的PCa[26]。Vourganti等[27]利用MRI-TRUS融合及系统穿刺，在195例传统方法穿刺阴性但是mpMRI异常的患者中进行同时穿刺，结果在37%（73/195）男性中发现了PCa。包括检测出了9例系统穿刺遗漏的高级别PCa，38.4%（28/73）的患者出现了病理分级升高。Sonn等[28]利用MRI-TRUS融合靶向穿刺，在以往穿刺阴性而PSA升高的男性中，获得了34%（36/105）的PCa检出率（Cancer detection rate, CDR），其中72%（26/36）为临床有意义癌。即使在4次传统穿刺阴性但是MRI异常的男性中，Labanaris报道了56%（96/170）的CDR，而系统穿刺的CDR为18%（30/170）[29]。这些结果显示，在重复穿刺中，靶向穿刺活检比传统的系统穿刺有明显优势。

（二）在AS患者中的应用价值

前列腺靶向穿刺活检的第二个有价值的应用是针对因低危PCa而选择AS的患者。因为传统系统穿刺的不足，可以导致PCa的危险度分级错误，因此可以对选择AS的PCa患者，利用靶向穿刺技术重新评估。一方面，选择出真正的低危PCa，继续进行AS，另一方面，选择出并非真正低危PCa的患者，及早进行积极治疗。在一组388例低危PCa患者中，Vargas等[30]应用VEB穿刺技术，20%（79/388）的患者出现了病理分级升高。Park等[31]通过对289例前列腺根治性切除患者的回顾性分析发现，术前MRI有可疑病灶的患者术后病理分级升高的几率为49.8%，而MRI无可疑病灶的患者为14.3%。在一项相似研究中，Turkbey[32]分析了133例前列腺根治性切除患者的mpMRI结果，mpMRI的敏感性为93%，阳性预测值为57%，对是否可以进行AS的预测准确性达92%。这些结果显示，如果治疗前进行MRI引导下的靶向穿刺，得到的信息更加准确，从而制定更加合适的治疗方案，进一步说明了mpMRI在靶向穿刺中的积极作用。

（三）在前列腺前部穿刺中的价值

前列腺前部发生的癌症占所有PCa的15%～21%，但是由于部位的特殊性，系统穿刺的漏诊率较高。有时这些患者的PSA明显升高，肿瘤体积较大但是DRE不能触及，虽然经过多次系统穿刺仍然不能发现，Lawrentschuk等[33]将这种状态称为“前列腺前部肿瘤逃逸综合征（Prostate evasive anterior tumor syndrome, PEATS）”。虽然饱和穿刺可以适当弥补，但是穿刺针数较多，发现临床无意义癌的几率增加。此时，靶向穿刺技术具有明显优势。Ouzzane等[34]对45例12针系统穿刺结果阴性但是MRI异常的前列腺前部病灶进行了CFB，结果全部阳性。研究表明[25]，前列腺前部肿瘤的体积偏大，发生切缘阳性的几率大于后部肿瘤，可能与前部肿瘤较难发现有关。因此，对于前列腺前部肿瘤，利用靶向穿刺活检技术尽早发现，有重要的临床意义。

（四）在前列腺尖部肿瘤中的价值

由于前列腺尖部距离直肠痛性纤维较近，穿刺时病人疼痛较其他部位明显，因此，穿刺者有时会避开尖部以减轻疼痛。然而，前列腺尖部的肿瘤发生率较高，而且出现包膜外侵犯的几率更大。Moussa等对181例PCa分析表明[35]，相对于其他部位，尖部肿瘤的检出率最高，达74%。Haffner 等报道[36]，在188例患者中，尖部肿瘤包膜外侵犯的几率为47%，而基底部为19%。这些结果表明，对前列腺尖部进行穿刺活检是必要的。然而，Wright等研究表明[37]，系统穿刺对前列腺尖部肿瘤，特别是前尖部肿瘤的漏诊率为17%。Nix等[38]在210例患者中，挑选出38例尖部mpMRI异常的病例，这些病例系统穿刺的阳性率为57%，而重新进行靶向穿刺的阳性率为80%，并且33%的病例出现了病理分级升高，对后续治疗方案的制定提供了重要的参考。因此，对于mpMRI发现异常的可疑尖部病灶，建议应用靶向穿刺活检技术进行诊断。

不同前列腺靶向穿刺活检方法的比较

目前，有关不同前列腺靶向穿刺活检方法比较的研究较少。Puech等[25]将软件为基础的MRI-TRUS融合方法与CFB进行了对比研究，结果显示MRI-TRUS 融合方法的CDR为53%，略高于CFB的47%。Wysock等进行了类似的研究[39]，发现MRI-TRUS融合方法对于较小的MRI异常信号区更具优势，而且更易检测出高级别PCa。由于受多种因素影响，比如费用、仪器设备以及MRI诊断医师水平的差异等，需要多中心大样本的对照研究才能得出更加客观的结论。

前列腺靶向穿刺活检的局限性

任何一项诊断方法都有其局限性，前列腺靶向穿刺活检也不例外。除了仪器设备等费用增加，需要进一步评估经济-效益比之外，还存在以下局限性：①靶向穿刺仍有可能漏诊，特别是对于mpMRI信号正常的患者，仍需要结合系统穿刺；②对于mpMRI扫描的ROI缺乏统一的界定，而是与影像医师的水平和经验有关，具有一定的主观性，计算机辅助MRI的诊断技术正在研发当中[40]；③目前有关MRI敏感性及特异性的研究较多，但是其真正的假阴性率仍然不清，只有在根治术后获得整个前列腺标本，并且进行大切片病理检查才能获得的真正的数据。因此，MRI在靶向穿刺中的作用有待进一步评估。

展望

在PCa高发的今天，泌尿外科专家一方面希望早期发现PCa，同时为了避免过度治疗，希望在早期发现的患者中区分出临床有意义的PCa，进行积极治疗，而对于惰性的PCa采取相对保守的方案。mpMRI引导下的前列腺靶向穿刺活检技术，让泌尿外科专家看到了这两种希望。然而，由于同样存在局限性，它的诊断价值需要大规模的临床应用，包括国内泌尿外科专家的临床应用进一步进行评估。

专家简介

刘冉录

主任医师、医学博士、硕士研究生导师，天津市泌尿外科研究所前列腺疾病研究室副主任，天津市抗癌协会泌尿系统肿瘤专业委员会委员、天津市医学会泌尿外科分会青年委员，擅长泌尿生殖系统肿瘤、泌尿外科微创手术，特别是在前列腺癌诊断与治疗方面有丰富的临床经验。

以第一发明人取得实用新型专利3项。以第一完成人填补天津市卫生系统新技术空白2项。主持完成国家自然科学基金1项，天津医科大学第二医院课题1项，参与完成国家及省部级课题5项。目前在研天津市科委重点项目1项、天津市卫计委重点项目1项、天津市教委项目1项。获得天津市科技进步一等奖1项，中国抗癌协会科技奖二等奖1项、三等奖1项。以第一作者发表学术论文近20篇，其中SCI收录10篇，参与编写著作4部。被评为天津医科大学“新世纪优秀人才”。在英国邓迪大学医学院作为访问学者研修3个月。入选天津市高校中青年骨干创新人才培养计划。评选为天津医科大学第二医院优秀教师。