近日，The EMBO Journal杂志在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心张雷研究组和胡苹研究组的最新合作研究成果“Dual function of VGLL4 in muscle regeneration”。该研究首次揭示了Hippo信号通路成员VGLL4在肌肉再生过程中的功能和调控机制。
骨骼肌具有修复和再生能力。在正常生理状态下，成体肌肉干细胞处于静息状态；但在损伤、衰老或者疾病的情况下，成体肌肉干细胞被激活并进行细胞增殖和分化，最终与受损的肌肉细胞融合形成新的肌细胞，快速地实现自我修复和再生。骨骼肌的形成受到肌形成调节因子（MyoD，Myf5，Mrf4，MyoG）的精密调控。MyoD是重要的生肌决定因子；MyoG作为肌细胞分化因子，控制成肌细胞分化形成肌纤维。
VGLL4作为Hippo信号通路的一个新成员，能够与转录辅因子YAP竞争结合转录因子TEADs，从而抑制YAP-TEADs转录复合物的活性，实现对生长发育的调控。然而，VGLL4在肌肉再生中的功能尚有待阐明。研究人员发现，VGLL4全身性敲除的小鼠呈现出骨骼肌比重变小、肌张力减弱、肌肉疲劳时间缩短以及肌纤维细胞变小的表型。随后，研究人员构建了在肌肉干细胞中特异性敲除VGLL4的小鼠，发现该小鼠呈现出与全身性敲除VGLL4类似的表型。该研究发现，在肌肉干细胞中特异性地敲除VGLL4能够显着地促进肌肉干细胞的增殖，抑制肌肉干细胞的分化，最终导致肌肉再生过程的延迟。
进一步的机制研究发现，在肌肉再生的过程中，VGLL4作为转录抑制因子抑制YAP-TEAD4的活性，进而抑制肌肉干细胞的增殖；另一方面，VGLL4作为转录共激活因子促进TEAD4-MyoD复合物对MyoG的转录调控，VGLL4-TEAD4-MyoD转录复合物最终高效地促进MyoG的转录和肌细胞的分化。该研究首次揭示了VGLL4在肌肉再生过程中维持肌肉干细胞增殖和分化平衡的重要功能和分子机制。
VGLL4在骨骼肌再生过程中维持肌肉干细胞增殖和分化平衡的机制图
中国科学院生化与细胞所丰雪、王作云和王飞是本文的共同第一作者，张雷和胡苹是本文的共同通讯作者。该项研究得到中国科学院生化与细胞所动物实验技术平台、分子生物学技术平台、细胞分析技术平台的大力支持。同时该研究还得到国家科技部、国家自然科学基金委、上海市科委、中国博士后基金以及中国科学院青促会项目的经费资助。
