编者按
多囊卵巢综合征是一种因女性雄性激素分泌过多引起的常见疾病。每十名女性中就有一人会受到多囊卵巢综合征影响。
主要表现为：脸或身体上毛发生长异常、痤疮、雄激素过多、月经失调、排卵功能障碍、胰岛素抵抗上升；如果不治疗，可导致心脏病、糖尿病、肥胖、子宫内膜癌、不育等疾病。
目前多囊卵巢综合征尚无法治愈，只能长期控制。
近日，来自北大三院乔杰团队发现，「改变肠道微生物+改变胆汁酸代谢和/或提高IL-22水平」的协同治疗方案，或将为多囊卵巢综合征的治疗带去新的希望。
相关成果发表在近期的《Nature Medicine》上，值得临床医生及相关领域研究者关注。
研究名称：Gut microbiota–bile acid–interleukin-22 axis orchestrates polycystic ovary syndrome
期刊：Nature Medicine
发表时间：7月
IF：30.641
DOI:10.1038/s41591-019-0509-0
7月22日，《Nature Medicine》刊登了一篇来自北大三院乔杰团队的研究成果，阐述了肠道菌群是如何影响多囊卵巢综合征（PCOS）的发生和调控的，同时，该研究也指出「改变肠道微生物+改变胆汁酸代谢和/或提高IL-22水平」的协同治疗方案对多囊卵巢综合征的治疗有一定价值。
01
什么是多囊卵巢综合症？
简单来说，多囊卵巢综合征是由于女性雄性激素分泌过多引发的一连串症状。
主要表现为：脸或身体上毛发生长异常（多毛症）、痤疮、雄激素过多、月经失调、排卵功能障碍和多囊卵巢，并且通常伴有胰岛素抵抗。
每十名女性中就有一人会受到多囊卵巢综合征影响，也是导致不孕的主要原因之一。
图1:通常情况下，女性的卵巢可以分泌雌性激素（包括雌激素和孕激素），也可以分泌雄性激素。而当雄性激素分泌过多，就可能引发荷尔蒙失调，导致多囊卵巢综合征发生。从卵巢结构来看，健康女性在经历月经的过程中，含有卵子的毛囊会破裂，释放卵子（左）。但患有多囊卵巢综合征的女性，其毛囊不会破裂而是成为囊肿/包囊（右），是不能正常排卵的
然而，由于多囊卵巢综合征引起排卵功能障碍和胰岛素抵抗的机制始终不明，因而也限制了多囊卵巢综合征治疗的发展。
目前，多囊卵巢综合征尚无法治愈，只能通过减重、运动等方式来进行管理，以减少它对身体的影响。如果不治疗，则可能引发心脏病、糖尿病、肥胖、子宫内膜癌、不育等严重疾病。
02
多囊卵巢综合征患者的肠道菌有哪些变化？
近年来，有多项研究提示，多囊卵巢综合征患者的肠道微生物群落和健康人群有着显着差别。而此次，来自北京大学第三医院乔杰院士、北京大学医学部基础医学院姜长涛研究员与北京大学第三医院庞艳莉副研究员等组成的合作团队，深入研究了多囊卵巢综合征患者肠道微生物群落结构的变化，并从肠道微生物群及其代谢产物的角度，阐述了对多囊卵巢综合征相关卵巢功能障碍和胰岛素抵抗的影响。本次研究共包括43名健康女性和50名多囊卵巢综合征患者。
结果显示：
与健康女性相比，多囊卵巢综合征患者的多毛症得分、血清促黄体激素水平、黄体生成素/促卵泡激素的比率、睾酮水平、雄烯二酮水平、游离雄激素指数、脱氢表雄酮(DHEA)硫酸盐水平、甘油三酯水平和低密度脂蛋白胆固醇水平都显着上升；而血清促卵泡激素、性激素结合球蛋白(SHBG)和高密度脂蛋白胆固醇水平则明显下降。
与健康女性相比，多囊卵巢综合征患者的空腹胰岛素水平和胰岛素抵抗指数都显着升高。
健康女性和多囊卵巢综合征患者的α多样性没有显着差异，但β多样性显着下降。
与健康女性相比，多囊卵巢综合征患者的肠道拟杆菌属（Bacteroides vulgatus）显着升高，而血清和粪便中的甘胺脱氧胆酸和牛磺熊去氧胆酸水平的显着降低。
图2:健康女性（黑）和多囊卵巢综合征患者（红）的肠道微生物群和胆汁酸对比
03
肠道菌及其代谢物如何影响多囊卵巢综合征？
针对上述变化，研究人员进行了另一项研究——将健康对照组和多囊卵巢综合征患者的粪便分别移植到不同的小鼠中，让其接受包括糖耐量试验(GTTs)、胰岛素耐量试验(ITTs)、HOMA-IR等在内的多项试验。
不出意外的，接受了多囊卵巢综合征患者的粪便菌群移植的小鼠，表现出了囊样卵泡数量增加、黄体减少，睾酮和黄体生成素水平升高；并且，它们交配所产生的幼崽数量有所减少——这也是人类多囊卵巢综合征患者的常见表现。进一步研究显示，甘氨脱氧胆酸（GDCA）和牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）可以通过增加GATA3表达诱导肠道3型天然淋巴细胞分泌IL-22。
这意味着，多囊卵巢综合征患者的肠道微生物群，尤其是拟杆菌属（Bacteroides vulgatus），可以调节受体小鼠的胆汁酸谱并降低ILC3-产生的IL-22水平。
图3:IL-22或胆汁酸可改善多囊卵巢综合征小鼠的胰岛素抵抗、卵巢功能障碍和不孕
对此，研究人员认为可能与IL-22能促进脂肪褐化、抑制卵巢颗粒细胞炎症有关。
进一步试验中，当研究人员给予多囊卵巢综合征小鼠IL-22或胆汁酸治疗时，也的确观察到小鼠多囊卵巢综合征症状得到了显着改善，病情出现了明显逆转。
该研究以肠道菌代谢产物调控机体肠道免疫的机制研究为切入点，深入探讨了“肠道菌-胆汁酸-IL22轴”在多囊卵巢综合征发病中的关键作用，为多囊卵巢综合征防治提供了新思路。
关于乔杰团队
乔杰，医学博士，教授，博士生导师，主任医师。现任北京大学第三医院院长，妇产科、生殖医学中心主任，北大-清华生命科学联合中心研究员。，乔杰团队共在《Nature》《Nature Genetics》《Nature Cell Biology》等知名期刊发文8篇。
参考资料
Qi X,et al.Gut microbiota-bile acid-interleukin-22 axis orchestrates polycystic ovary syndrome.Nat Med. Jul 22. doi: 10.1038/s41591-019-0509-0
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