肠道具有消化吸收免疫等功能 。肠道菌群数量庞大种类繁多 ，人胃肠道 内含约 1000种细菌 ，数量高达 10H，细菌总数比人体细胞总数多1O倍 ，携带的基因数是人体细胞的 1O0倍 ，菌体总量占人体质量的 1/60～1/50 。肠球菌、乳酸杆菌和双歧杆菌等菌量超过 10。肠道菌群在宿主营养 、作息甚至基因的限制下直接参与人体代谢 ，与人类共同进化 ，通过多种途径同肠道黏膜相互作用 ，在整个生命周期中参与胆汁酸胆碱代谢，与肥胖 、糖尿病 、过敏等代谢类疾病密切相关 ，且具有免疫调节等功能 。目前可以在了解肠道菌群与微生物代谢机制的基础上通过益生菌和益生元修饰肠道微生物群等方式保障人体健康。
1 肠道菌群与年龄肠道菌群在人类整个生命过程中不断变化 。最初婴儿的微生物区会在受到母体影响 ，婴儿的肠道生态系统中的主要微生物与体外一致 。几周左右 ，梭状芽胞杆菌、双歧杆菌等厌氧菌会占主导地位 ，只有 10％左右的葡萄球菌 、链球菌 、大肠埃希菌等需氧菌 ，这是维持人体稳态所必需的 。新生儿的喂养和分娩方式决定了肠道菌群的定植模式 ：母乳喂养的婴儿肠道内主要由双歧杆菌支配。后来被一 系列复杂的动态因素 (饮食 、生活方式 、疾病 以及抗生素的使用 )干预。这个微生物大家族调节着宿主的代谢表型，影响着宿主的生化功能和对疾病的敏感度 。顺产儿的肠道菌群由乳酸菌 、普氏菌属和奇异菌属占主导。而剖腹产的婴儿早期占主导的有葡萄球菌且与母体的皮肤组织中的菌群相似。中国微生态学杂志7月第26卷第7期 ChineseJournalofMicroecology，Ju1．，Vo1．生命最初的几个周最开始的厌氧菌主导的微生物群落变为需氧菌主导 。新生儿肠道细菌种类数量少 ，青少年比成年人含更多的双歧杆菌与梭状芽胞杆菌 ，但肠道微生物群在成年期中变得更稳定 ¨ 。肠道菌群变化终期是在老年阶段 ，拟杆菌跟厚壁菌门 比率也发生改变 。60岁 以上人群双歧杆菌显着减少。老年群体 (> 65岁 )相 比年轻 人，粪便 中有较多的拟杆菌和梭状芽胞杆菌组 。同 的人群在不同年纪肠道菌群也有变化 ：一群在意大利北部 的生活方式和饮食规律 的老人 (>100岁 )与 年轻 (<70岁 )时相比，厌氧菌 、真细菌有超过 10倍的增加 … 。
2 肠道菌 群与能量代谢肠道细菌将人体内不消化多糖 (如抗性淀粉、寡聚糖 、菊粉)进行发酵降解 ，为宿主提供能量 。多糖可被结 肠 中 的 细 菌 消 化 解为 短 链 脂 肪 酸 (SC—FAs)：丁酸盐 、丙酸盐 、肠内分泌 细 胞表达的G蛋白受体 GPR41、GPR43等 。在肠道中，丁酸盐通过刺激老鼠细胞内表达 的脂 肪中瘦蛋白以调节热平 衡 ，也可以诱导胰高血糖素 ，诱 导产生 丁酸 的主要有梭状芽胞杆菌 、真细菌 、罗 氏菌属。丁酸盐可 以控制中性粒细胞 ，减 血管 上的细胞炎症表达。其他 的SCFAs，例如丙酸盐 、醋酸盐可 以在血流中运输至不同的器官作 为氧化底物 生成酯 ，参与新陈代谢 ，肝细胞用丙酸盐来进行糖质新生。也有 报道称 SCFAs可 以调节组蛋 白脱 乙酰基酶类的功能 ，刺激交感神经系统 ，影响啮齿动物的社会行为13J。SCFAs是重要的肠道细菌产物之一并且影 响着人体 的能量消耗与肠 道动 力 。人类每天会分泌 50—100mg的挥发性酚类 ，酚类代谢物也可干预能量代谢 。主要有 4一甲酚和苯酚与较低含量 的乙基苯酚 (主要作为葡糖苷 酸和硫酸轭合物 )，哺乳动物络 氨酸产 生 的甲酚有助 于不 同种类 的核菌属 、双歧杆菌和拟菌属 ：大肠埃希菌就跟苯酚的分泌有关。多酚代谢物还可 以与肠道细菌细胞膜作用 ，抑制酶活性 ，减少脂肪堆积 。肠炎类疾病导致乳杆菌 、拟杆菌的减少 ，使胃肠道细菌组成降低 ：由于体重降低，厚壁杆菌跟拟杆菌的 比例也会不 同。除非糖基化酚醛化合物可 以直接在小肠吸收 ，90％ ～95％的多酚未被小肠吸收 ，而是进入结肠通过肠道菌群代谢利用。3 肠道菌群与胆汁酸代谢胆汁酸 (bileacids)是一 类 胆 烷 酸 的总 称 ，以钠盐 、钾盐的形式存在。胆汁酸胆酸和鹅去氧胆酸主要在人类肝脏中由胆固醇合成 ，促进胆汁酸 、胆 固醇、胆色素 、卵磷脂 的排泄。在 每天大约 8次肝肠循 环中，90％ ～95％的胆汁酸被肠道吸收 回到肝脏 ，再与小 鼠牛磺酸、人类甘氨酸共轭形成胆汁盐 ，其余被肠道菌群消化或者排出体外 。肠道微生物可以转运胆汁酸，肠道内胆汁酸主要依靠拟杆菌属 、优杆菌属 、梭菌属转化 ，小部分 的生物转化也 由需氧菌如放线菌 、变形菌门控制调节。并且包括用水解酶将结合胆汁盐牛磺酸 、甘氨酸的解离，再各 自形成次级胆汁酸 (如脱氧胆酸和石胆酸 )，胆汁酸转化物会 被回肠末端上皮细胞 的转运蛋 白等重吸收回到肝脏¨ 。据鉴别 ，胆汁盐水解 酶分 为好几种细菌种类 ，包括厌氧菌与需氧菌。主要是拟杆菌 、梭菌 、真细菌 和埃希菌属等厌氧菌¨ 。类杆酸可促进结合 的胆汁酸形成游离胆汁酸胆汁盐的早期解离和 7-脱羟基增加 了它的疏水性 ，使其更易吸收，也跟增多的病理作用有关 。在不同 的生 物体液中高 浓 度 的 次级 胆 汁 酸跟 一些结肠 癌 等疾 病 有关¨ 。法 尼 酯 衍 生物 X受 体(FXR)的信号影 响了诸如胆 汁酸合成 、转运 、脂化 、碳水化合物代谢的靶 基因，并且包括肠道的 自然免疫 。胆汁酸可激活 FXR的表达 ，进而调节体 内能量代谢平衡 、控制体重 、抑制肠道细菌过度增殖¨ 。4 肠道菌 群与胆碱代谢胆碱是细胞膜 的重要组分 ，精肉和鸡蛋中含量较多 ，也可由宿主 自身合成 ，在肝中是首先被代谢的。在脂质代谢 、合成低密度脂蛋 白中起重要作用 ，若获取胆碱不足会引发小 鼠和人肠道微生物菌群 的改变。然而肠道微生物酶也可以把胆碱催化 为三 甲胺 ，进一步被黄素单氧酶系统代谢成为二水氧化三甲胺 。这些转化作用 降低 了可利用胆碱的量 ，可能会触发小 鼠形成非酒精性脂肪肝病 (NAFLD)。食物胆 碱 的转 化 跟 心 血 管 疾 病 有 关。例 如 ， 已知129S6老鼠容易长胖 ，葡萄糖耐量低。当用高脂膳食喂养 ，微生物酶的活性增加 ，导致胆碱生 物利用度降低 ，出现类似非酒精脂肪肝 的症状 ，如果喂 以缺乏胆碱的食物也会 出现这个症状。最近的一项研究提出了氧化 N三 甲胺对动脉粥样硬化疾病所扮演的角色 ，将胃肠道细菌与饮食胆碱联系起来 。5 肠道茵群与代谢综合征肠道菌群是影响宿主新陈代谢 的环境因子 ，且与肥胖病 ，糖尿病状态有关。肥胖与糖尿病与脂肪组织 的炎症相关。饮食成分对疾病 的影响很大程度上通过肠道菌群来完成 。过去 50年里 ，此类代谢860 中国微生态学杂志 7月第 26卷第 7期 ChineseJournalofMicroecology，JuJ．，Vo1．26No．7性疾病持续增多。Holscher等描 述了无遗 传病背景的老鼠由于肠道菌群变化而患代谢 性疾病 现象 。相较于瘦老鼠，从胖老鼠体 内的肠道菌群感染无菌老 鼠会更胖_2。肥胖患者肠道内的菌群组成伴随体重变化 。跟体重正常 的野生小 鼠相 比，遗传性肥胖的 ob/ob小 鼠比较贪食 ，盲肠 菌群组成 中厚壁菌门比重大 ，而拟杆菌门降低 50％[233。喂以低脂高糖的食物 ，菌群组成不变 。人类肥胖病患者也出现类似的拟杆菌门少、厚壁菌门较多的情况 。由于肠道菌群的成分不同，胖的人更容易从食物中提取能量生成脂肪。类似地，术后体重降低 的肥胖患者体内柔嫩梭菌群与炎症标记物 (例如 C反应蛋 白与 白细胞介素一6)逆相关 。对于肥胖病患者来说 ，减肥手术 (主要是 Roux—en—Y胃绕道 手术 )可 以帮助维持较轻体重 ，诱导肠道微生物产物(例如 4．甲基苯磺酸 ，苯乙酸盐 ，胆碱蜕化产物 )的尿排泄 ，降低 糖尿病 和心血管疾病的风险。肠道菌群在糖尿病的发病 中至关 重要 ，Roesch等 发现 ，糖尿病小鼠肠道 中乳杆菌与双歧杆菌的丰度明显不如非糖尿病小 鼠。肠道通透性增加 ，肠黏膜免疫异常会导致 1型糖尿病。LPS与炎症的产生相关 ，高脂膳食通过促进生长 阻碍 LPS的分解 ，LPS增加 ，老鼠中革兰 阴性菌增加 ，从而导致体 内产生胰岛素耐受性 。肠道有益菌群减少 ，发酵 、消化食物的功能减弱 ，加速脂肪 沉积 ，改变物质代谢 ，破坏稳态 ，导致 2型糖尿病的发生。Furet等研究报道 ，与健康组相 比，2型糖尿病患者肠道 中双歧杆菌整体数量显着减少 。6 肠道菌群与肝病慢性肝炎 、脂肪肝 、肝硬化等肝病患者均患有不同程度的肠道菌群失调 。Liu等利用实时 PCR分析肝病患者的肠道菌群，发现肝病患者体内肠杆菌和肠球菌数量比健康人显着增加 ，原籍菌失去优势 ，致病 菌过度 繁殖 ，肠道定植力下 降，内毒素增多 ，最终变 为 肠 源 性 内毒 素 血 症 。另一 个 代 谢 疾病——非酒精性 脂肪肝 病，发病率 通常在 20％ ～30％，且在肥胖群体 中高达 75％ ～100％。两个细菌敏感蛋白质家族 ，NLRs和 TLRs共 同作用有助于非酒精性脂肪肝病的发展 ，并且也能通过炎症相关系统造成脂肪堆积等情况。在老 鼠体 内 NLRP3和NLRP6的缺 乏跟 肠道 失 调有 关 ，并 且会 导 致 例 如肝门脉系统 中 LPS和细菌 DNA等产物积累失调。细菌产物刺激 了 NLRP4和 NLRP9，导致 了肝脏中 TNF．仅的表达加强 ，反过来驱动非酒精性脂肪肝病的进程。另一方面 ，TLR5缺陷的小 鼠其微生物菌群发生了改变 ，逐 步表现出如肥胖 ，胰岛素抵抗 ，脂代谢紊乱等代谢综合征迹象 。把 TLR5缺陷的野生小 鼠体 内的肠道菌移植到无菌小 鼠体 内，发现这种病理状态是可以传递 的 ，说明靠肠道菌群就可以预防控制疾病。7 肠道茵群与免疫调节肠道不仅是消化吸收的场所 ，也是人体免疫必不可少的一 部分 。肠道 菌群与宿主免疫系统的相互作用是彼此间多方向的、交互式 的化学交 流传递通道 。例如菌群产生的胆汁酸 ，胆碱 ，短链脂肪酸对于宿主来说都是健康必需品 。肠道菌群对宿主免疫系统的影响与健康息息相关。正常肠道菌群能够刺激人体免疫系统 ，而且能够增强机体的免疫功能 。所以肠道菌群的是动态 的，并且具有代谢灵活性适 应环境变化 。IgA、IgG、lgM、IgE和 IgD可以识别并特异性结合抗原 ，介导免疫细胞活性 ，增强吞噬细胞的：吞噬功能 。IgA可以有效地抑 制细菌对肠 黏膜黏附，将病原菌从体内排 出 ，无菌小鼠产生 lgA细胞及 固有层淋巴细胞数量较少 ：而添加益生菌能诱导增加 IgA，同时也 能保证调节 性 T细胞 的生 长分化。又如双歧杆菌对 B淋巴细胞 、NK细胞特别是 巨噬细胞有激活作用 ，具有抗肿瘤 、抗衰老 、抵御病原微生物的人侵及提高黏膜的局部免疫等意义 。许多免疫细胞表面的 Toll样受体 (TLRs)依赖不同免疫刺激而反应不同，例如 TLR2可 以识别如脂磷壁 和肽 多糖革 兰 氏 阳性 菌 细 胞壁 成分 ，而 TLR4可 以识 别 主要来源于革兰阴性菌的 LPS 。胃肠道和肠道菌群相互作用调节者的另一模式识别受体是可溶解的细胞质 NLRs，NLRs是对 Toll样受体 (TLRs)的补充与协调。Michael等指出，菌群失调小 鼠的抗病毒免疫功能受损 ，巨噬细胞中干扰素的表达较少 。8 益生菌与益生元干预1994年德 国会议对益生菌的定义作出修 订 ，2002年联合国粮食及农业组织又将益生菌定义 为“适量作用能赋予宿 主健康好处 的活的微生物” 。益生菌指含活菌和(或)包括菌体组分及代谢产物的死菌的生物制 品 ，被 称 为“自然 之宝 ” ：益 生元 是一 类非消化性物质 ，不可被人体直接消化吸收 ，但可被肠道菌群利用来保证肠道生态菌群平衡。人体内的益生菌主要包括双歧杆菌属 、乳酸菌属 、部分 丁酸梭菌属及芽胞杆菌属微生物 ，消化时对宿主产生中国微 生态 学杂志 7月第 26卷第 7期 ChineseJournalofMicroecology，Ju1．，Vo1．26No．7 861积极影响 ，常被用来治疗胃肠性疾病。添加益生菌是改善健康和治疗疾病的有效方法 。肠道上皮细胞屏障功能增加也来源于益生菌活性 。益生菌 、益生元添加主要有三方面作用 ：(1)双歧杆菌细胞壁有一定的抗肿瘤作用 。在婴儿奶粉中添加动物双歧杆菌益生菌可以增加肠道免疫力 ，减少肠黏膜炎症 ：摄取反式低聚半乳糖益生元以可以增加老年群体中双歧杆菌 的数量。进而增加结肠 中有益菌数量 。(2)益生菌移植 的胖老 鼠体 内，肠道 内壁单糖 的吸收增加 ，脂肪和甘油三酯的堆积减少 。(3)益生菌能够诱导树突状细胞而调控 T细胞 ，同时也可以预防胃肠道感染 ，维持消化道内微生态平衡 ，且有抗肿瘤作用 。健康人每 日服用小剂量益生菌 ，可 以活化淋巴细胞 ，增加巨噬细胞的吞噬活性 ，令体内 sIgA明显增多，增强非特异性免疫 功能 。9 展 望肠道菌群的研究已成为全球热潮 。因此 ，研究开发肠道菌群对预防治疗人体代谢疾病十分有意义。通过在饮食中加入益生菌益生元 刺激特定微生物 ，可有效改善人体多种代谢情况 。
