HZAU-iGEM
队员浅谈之CAR-T疗法科普——生技1702朱灵逸
CAR-T
疗法
-Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy-
作为一个新兴的热门技术,CAR-T疗法相信多数人都不陌生。我第一次听到这个名字是在iGEM的一次组会上，当时只是单纯的觉得它特别厉害，便逐渐萌发出兴趣也搜了一些资料，在了解的过程中我才发现，CAR-T可不就是我们合成生物学的产物嘛，作为应用也已取得了很大的成功。所以今天我就简略地为大家科普一下CAR-T疗法。
01
CAR-T简介
CAR-T疗法到底是什么呢？说白了，它就是利用一种通过人为设计而增强了功能的T细胞来定向消灭癌细胞的治疗方法。它的中文名就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，较普通疗法更为精准、快速、高效。
我们知道有些肿瘤细胞有过度表达某些抗原的倾向，例如急性淋巴细胞白血病和慢性淋巴细胞白血病恰好表达相同的抗原CD19，因此我们便可基于该抗原建立一个靶向系统，让病人自身的T细胞有效狙击和消灭癌细胞。它与其他治疗癌症的药物不同之处在于，它是增强T细胞的识别，而不是削弱癌细胞，因此避免了癌细胞的抗药性生成。
02
CAR-T过程与成果
CAR-T的流程是什么样子的呢？
首先，制造CAR-T细胞第一步是从病人身上分离免疫T细胞，将其与嵌合抗原受体（CAR）共同培养，接受“识别训练”。待CAR对T细胞完成了基因改造后，将扩增后的CAR-T细胞回输到病人体内。一旦进入到病人体内，这些细胞就像被训练过的那样，能够快速找到并消灭目标抗原。
第一例应用CAR-T疗法治疗的美国女孩Emily Whitehead自从接受治疗到此案在癌细胞已经完全消失，疾病至今未复发。
03
CAR-T不足与革新
但是CAR-T疗法也有不足之处，首先必须针对每例患者定制CAR-T细胞，这一过程耗时较长、花费巨大。另一方面，CAR-T细胞疗法可能伴随严重的毒性反应或不良事件，从而导致无法预料的器官功能损害和死亡。此外它还具有靶向特异性、治疗反应强度、缺乏适应能力等问题。
因此CAR-T技术也在不断革新，去年，一组来自日本的科学家团队通过将IL-17以及CCL-19基因转入CAR-T细胞制备处能够有效杀伤肿瘤的“超级CAR-T细胞”。IL-17和CCL-19具有招募外围T细胞和DC细胞形成T细胞集中区域，使其能够在体内存活时间更长并浸润到肿瘤组织内部。
这解决了目前CAR-T治疗实体肿瘤最大的短板之一：CAR-T细胞无法有效的进入实体瘤组织内部，造成CAR-T细胞无法和肿瘤细胞直接接触进而杀伤肿瘤的困境。
去年，一项发表在《细胞》的研究论文奠定了新一代“2.0版”CAR-T疗法——SUPRA（split，universal and programmable）CAR-T的出世。该疗法不同于以往为特定患者清除某种特定类型癌细胞的策略，而是可以人工调整，以靶向不同类型的癌细胞，或选择“打开”和“关闭”，在总体上提供了一种更加精准的治疗手段。
SUPRA CAR-T设计分为两部分，一部分是在T细胞上表达的“通用”受体，另一部分则是单独的“肿瘤”受体，可根据肿瘤类型采用不同肿瘤抗原的受体。但无论结合的是哪种抗原，肿瘤受体都能激活通用受体，让T细胞对癌细胞进行攻击。简单来说， CAR-T就像传统的充电器，只能连接一台设备；而SUPRA CAR-T则可以通过更换两个不同的适配器达到与多台设备相连的功能。
如若癌细胞感受到T细胞的富集而发生变异，只需给病人注射新抗体便可有效解决复发问题，而无需重新设计T细胞，从而节省了费用。
该疗法还可以精确调节T细胞反应活性。上图中的competing zipFv可以与zipFv结合再与zipCAR结合从而阻断T细胞的反应，使SUPRA CAR-T失活，避免副作用发生。这使得SUPRA CAR-T疗法可以同时治疗多种癌症，集可关闭、可调节等特性于一身。是非常有前景的新兴技术。
希望今天的内容能让大家更好的了解CAR-T技术以及感受合成生物学的魅力ღ( ´･ᴗ･` )
文字：朱灵逸
图源：网络、文献：Chen, Y. Y. ().
排版：朱灵逸
