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DNA甲基化（DNA Methylation）能够在不改变DNA序列的前提下，把甲基添加到DNA分子上，从而实现改变遗传表现的效果。
DNA甲基化后，尽管核苷酸顺序未变，但是可能导致染色体的结构发生改变，有可能通过关闭抑癌基因，从而导致肿瘤发生。近年来的大量研究表明，DNA异常甲基化与肿瘤的发生、发展、细胞癌变有着密切的联系。DNA甲基化水平（即甲基化谱）和特定基因甲基化程度改变可作为肿瘤诊断指标。
本期小编主要就肿瘤的表观遗传学（DNA甲基化）及标志物研究应用研究进行概括性总结。
DNA甲基化在肿瘤发生发展中的作用引发基因组点突变：CpG甲基化更容易发生点突变（C>T），这导致在致癌因素下C>T突变频率增加，引发癌症。导致基因组不稳定：转座子、着丝粒区的重复原件DNA甲基化丢失会导致基因组变得不稳定。导致异常的基因表达：异常的DNA甲基化会引起原癌基因激活和抑癌基因失活。
2、肿瘤细胞部分异常甲基化基因
生长调控、细胞分化相关基因；侵袭性相关基因；基因稳定性有关的基因。
3、肿瘤的表观基因组学特征
（1）胚胎化、去分化
肿瘤细胞发生去分化样的表观遗传变化宿主间质细胞发生适应性的表观遗传变化（可形成促进肿瘤生长的微环境）
组织干细胞本身它还是要服从组织的控制，不该分裂时不分裂，但当它变成肿瘤以后，就不受管控。机体大部分的肿瘤来自于组织干细胞。
（2）全基因组 DNA 低甲基化
用致癌物处理细胞或动物四到六个小时，全基因组甲基化水平显著下降，这是肿瘤非常显著的表观遗传特征。同时，基因组的稳定性也下降，这可能是细胞的“SOS反应”。
SOS反应：
细胞遭受致癌因素刺激，为了生存下去，自主发生响应（比如基因组DNA低甲基化、基因组稳定性降低）。最后部分细胞可能恢复细胞的全能性，演变成癌症。
（3）肿瘤和组织特异性
正常组织和组织原发肿瘤的DNA甲基化模式既相似，又具有明显差异。 不同正常组织之间的DNA甲基化模式也具有明显差异。肿瘤的组织起源决定了其组织特异性的DNA甲基化模式
cfDNA的甲基化标志物：
血浆中循环游离DNA包含来自机体各个组织器官凋亡细胞释放的DNA。肿瘤细胞释放的cfDNA比正常组织细胞更高。
4、肿瘤的表观遗传标志物
DNA甲基化是目前研究的最多的表观遗传标志物。此外还包括组蛋白修饰、miRNA等等。这些DNA甲基化生物标志物在肿瘤的不同发生阶段具有不同的临床应用价值。
癌前病变的癌变预警标志物：对致癌物是否易感，指导我们的生活方式。肿瘤早期筛查标志物：可以判断哪些可以变成癌，哪些不会发展成癌。可以通过检测血液尿液或粪便来发现早期肿瘤。肿瘤预后标志物：可以评估肿瘤预后效果。药物疗效预测标志物：晚期肿瘤，这些标志物可以提示我们用什么药物治疗，哪个药物有效。
（1）癌前病变癌变预警标志物
癌前病变：在正常细胞变成癌的过程中有一个异型增生阶段，即癌前病变。癌前病变有1/3会发展成癌，2/3不会癌变甚至会消退，但是从显微镜下看不出任何差别（组织学筛查敏感性低，易漏检）。DNA甲基化可以作为癌前病变发展命运的标志物。
案例：P16基因甲基化研究
P16是控制细胞G1/S期转换的关键基因。
从癌变的一组病人中可以看到甲基化的存在（右图A），没癌变的没有P16的甲基化（图B），有甲 基化的 5 个人（图A中P16甲基化出现峰值的五个病人）都发展成癌，这提示P16甲基化可能作为一个癌前病变的标志物。
同样的P16基因高甲基化在食管癌和口腔癌的癌前病变组织中观察到。
痰液细胞异型增生
口腔粘膜上皮异型增生
胃癌不同阶段中P16基因的DNA甲基化状态变化
（2）肿瘤早期筛查标志物
SEPTIN9基因的第五个外显子附近外显子有一个CpG岛，该CpG岛的甲基化状态跟结肠癌的发生有关，而且可以从血液中检测出来。
（3）肿瘤预后标志物
预后标志物，是指示肿瘤是否会复发、转移、患者生存时间的一类标志物。
研究发现有15个基因（BMP3, BNIP3, CDKN2A, ECEL1, ELK1, GFRA1,HOXD10, KCNH1, PSMD10, PTPRT, SIGIRR, SRF, TBX5, TFPI2, ZNF382）的变化和肿瘤发生相关。进一步筛查发现其中有 3个基因（GFRA1, SRF,ZNF382）和肿瘤转移相关。
案例：胃癌研究（GC：原位癌；SM：转移癌）
（4）药物疗效预测标志物（精准医疗）
miR-26a 的研究：
前期研究发现miR-26a低表达是病人生存的风险因素。对这些病人使用α-干扰素治疗发现，只有对miR-26a表达很低的病人用α-干扰素治疗才有效，不管是发现队列还是验证队列；当miR-26a表达量很高时，没有效果。这类标志物很大的价值就在于在临床上，对于大量 的肿瘤患者，可以判断什么时候用什么药。
案例：肝癌研究
5、DNA甲基化临床研究技术选择推荐
易基因科技在DNA甲基化修饰等表观遗传检测领域，积累了一系列国际先进技术，可对高通量DNA甲基化组学研究，包括单细胞、微量和常量DNA甲基化测序，ctDNA、FFPE等严重降解痕量DNA甲基化检测等，提供多种有效解决方案。低成本、高通量的DNA甲基化组学测序技术建立，将为研究者对不同时间和空间的表观修饰研究奠定基础。
1）微量细胞或单细胞全基因组甲基化测序（Micro DNA-WGBS）DNA起始量：
单细胞/100-1000个细胞
1ng基因组DNA
90%以上基因组CG覆盖
2）微量细胞或DNA简化基因组甲基化测序（Micro DNA-RRBS）DNA起始量：
1ng基因组DNA；
10-20M有效CG位点覆盖；
10-20G测序数据量；
3）微量cfDNA简化基因组甲基化测序（cfDNA-RBS）
100ul血浆或1ng cfDNA
10M有效CG位点覆盖
15-20G测序数据量
WGBS、cfDNA-RBS、RRBS系列技术指标比较
不同DNA甲基化检测技术CG位点比较
Tips：有需要表观组学测序或合作研究的老师可以联系我们哦~~
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