乳腺癌转移灶为啥要做二次活检？徐兵河教授为您详解

原创 uu 医学界肿瘤频道

乳腺癌转移灶进行二次活检有啥意义？哪些人群尤其需要？看完这篇就明白了！

作为一名乳腺科医生，以下场景你一定不陌生：

当你给一名乳腺癌转移的患者开出穿刺活检的病理检查并解释说：“检查是为了确定激素受体以及HER2状态表达，因为可能与原发肿瘤表达不一致”。

患者的连环追问就排山倒海地来了：“医生我为什么又要做穿刺活检？上次不是检查过了吗？这些受体状态表达还会变化吗？你是不是在骗我？那我的治疗方案会不会变化呢？效果好不好？我检查出来要是表达没有变化呢？我能不能不做这个活检呢？”

患者连环问，医生难回答？下面这个研究也许能帮到你！

中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授和他的研究团队利用全国多中心晚期乳腺癌的临床流行病学研究数据（NCT03047889），对乳腺癌转移病灶的受体状态转变的现状以及其生存结局进行了分析。该研究于7月23日发表在International Journal of Cancer上。近期，我们也邀请到了徐兵河教授为广大临床医生详解此项研究的主要结果和临床意义。

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文献截图

该研究纳入了3295名乳腺癌患者，其中48%（1583名）患者因肿瘤转移而重新接受了活检并检查了受体状态，主要得出以下结论：

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近4成乳腺癌患者会发生受体状态转变，影响重大

研究者将受体状态转变分为4个类型：始终阳性(+)、由阳(+)转阴(-)、由阴(-)转阳(+)以及始终阴性(-)。结果发现：37.7%的乳腺癌患者转移病灶的受体状态与原发肿瘤不一致。

徐兵河教授解读：我们这个研究还是非常有临床实际意义的，从这个研究中我们可以看到三大受体：ER、PR、HER2转移灶与原发病灶的不一致率为37.7%。这种转化对临床上治疗的选择和患者的预后都有一定影响。因此对于乳腺癌患者的转移灶进行再次活检，了解受体的变化，对于指导临床实践有非常重要的意义。

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PR阳性与接受辅助性内分泌治疗的患者更容易发生转移病灶受体状态表达不一致，更需要二次活检

在进行了多因素分析后，结果提示：PR阳性患者的受体状态不一致率显著高于PR阴性的患者(HR 1.71，95% CI 1.19-2.47，P=0.004)，而接受辅助性内分泌治疗的患者不一致率显著高于未接受过该治疗的患者(HR 1.44，95% CI 1.04-1.99，P=0.030)。因此此类患者更要注意转移病灶受体状态转变！

徐兵河教授解读：从理论上来说，我们应该对所有的转移灶的二次活检率达到百分之百，但是在临床上是不可能的。比如患者可能不愿意活检，活检还需要外科医生病理科医生的协助；再说有些肿瘤部位，比如长在深处或者靠近大血管，都不太适合活检。

我们不要求100%患者活检，但是激素受体阳性、既往做过内分泌治疗的患者发生受体转换的比例特别高。因此，根据我们研究发现的受体容易转变的特点，总结临床经验，对重点患者进行二次活检。

此外还有几种情况需要特别注意：

1.有些患者的无病生存期比较长，DFS（无疾病生存期）大于2年，受体可能发生转换，需要二次活检。

2.有些患者既往是HR阳性，内分泌治疗开始有效，后来怎么换药效果都不好，除了耐药以外也要考虑受体状态转变。

3.有些患者HER2表达阳性，刚开始抗HER2治疗效果好但后续不佳，除了耐药以外同样也要考虑受体状态转变。

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激素受体状态转变不影响内分泌治疗效果

研究人员进一步对激素受体（HR）状态转变是否影响内分泌治疗的有效性进行了探究。结果表明：一线治疗中，HR始终阳性的患者的无进展生存期（PFS）与转移后HR状态转变的患者相比没有统计学差异（P=0.1854）。二线治疗中也有相似的情况（P=0.9706)。也就是说HR状态的转变不影响内分泌治疗的有效性。

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受体状态有变化，治疗方案跟着变

分别有7.4%和27.3%的HR转阳的乳腺癌患者，将内分泌治疗作为一线和二线治疗。81%的转移后HR表达转阴的患者将化疗作为一线治疗。76%HER2受体转阳的患者在一线和二线治疗基础方案上增加了抗HER2的靶向治疗。

徐兵河教授解读：我们临床上遇到一个患者，原发灶ER、PR、HER2都是阳性，一开始治疗效果好，后来治疗效果不好，对肝转移灶进行二次活检时发现，原本ER、PR 70%-80%的高表达降低到只有5%，HER2表达也转为阴性。因此需要根据受体状态的转变调整治疗方案。

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不同受体状态转变患者的生存预后

在调整了潜在混杂因素后，研究人员发现受体转变患者与不转变患者有以下明显差异：

ER状态发生转变的患者的DFS显著优于ER状态始终阴性的患者（P＜0.0001）（图2）。

PR状态发生转变的患者的DFS显著优于PR状态始终阴性的患者（P=0.0005)，但显著差于PR状态始终阳性的患者 (P=0.0001)；PR状态发生转变的患者的OS比PR始终阴性或者始终阳性的患者都差（P=0.0316；P=0.0536)（图3）。

HER2转变患者的DFS显著优于始终阳性的患者（P<0.0001)（图4）。

图2.基于不同ER状态患者的DFS

图3.基于不同PR状态患者的DFS(左）/OS（右）

图4.基于不同HER2状态患者的DFS

对于这项研究的特点，徐兵河教授谈到：

关于乳腺癌受体状态的转变，国外有很多类似的研究，但是都是比较小样本的回顾性研究，和临床真实情况差别还是比较大，我们也很难用前瞻性大样本研究确定受体转变的比例。因此，我们在全国7个大区21家医院做了一个大样本的流行病学研究，共纳入了3295例患者，结果发现受体不一致率为37.7%。

同时我们的研究也分析了影响受体转化的因素，能够根据这些因素去判断患者是不是需要做二次活检，这个也有很重要的意义，也是既往研究没有报道过的。此外，国外既往研究也很少对患者治疗和预后的影响进行报道。

总之，我们的研究是迄今为止关于乳腺癌受体转换最大样本量的研究，能够反映中国临床的真实情况，有重要的指导意义。

接下来，我们为您分享2个有关乳腺癌受体状态转变的真实案例，请看下文：

病例一

韩国学者在曾经分享过一名38岁的三阴性乳腺癌（TNBC）患者，在后期皮肤转移灶中发现ER状态表达转为阳性，调整治疗方案后，疾病得到了良好的控制。

▍患者情况：

女性，38岁。

▍诊疗经过：

7月：患者乳腺磁共振成像（MRI）显示右乳腺上象限中有一个直径为4.0 cm的结节性肿块，在右腋窝区域有多个肿大的淋巴结。病理检查发现浸润性导管癌低分化；ER、PR和HER2表达均为阴性。患者被诊断为TNBC （cT2N3M0）。治疗方案：三周期多西他赛联合表柔比星的新辅助化疗。治疗后患者达到部分缓解（PR）。

11月：患者接受改良的根治性乳房切除术。免疫组织化学(IHC)分析显示ER，PR和HER2呈阴性染色。治疗方案：三周期的多西他赛联合表柔比星的新辅助化疗以及右胸壁和局部淋巴管的辅助放疗。

9月：淋巴结转移，病理检查显示ER、PR和HER2表达与先前一致。治疗方案：六周期的多西他赛联合顺铂的姑息化疗。

3月：乳房MRI显示右胸壁皮肤增强，厚度均匀。病理检查提示：浸润性导管癌伴弥漫性淋巴管浸润，ER表达阳性，PR和HER2表达阴性。治疗方案：三周期的促性腺激素释放激动剂联合他莫昔芬 (每天20 mg )。随访乳房MRI显示病情稳定。

图5.ER免疫组化染色阳性

病例二

匈牙利学者在《英国医学杂志》上分享了一名32岁的TNBC患者，五线化疗后，胸骨上的新转移灶病理检查提示：ER、PR状态表达阴性，但HER2状态表达转阳；七线化疗后，颅脑CT显示对侧额叶有新转移，为了确定治疗方案，研究者对患者颅内的肿瘤组织进行再次活检，显示HER2再次呈未扩增状态。

▍患者情况：

女性，32岁。

▍诊疗经过：

7月患者首次就诊，超声检查（USG）和磁共振成像（MRI）显示双侧多灶性肿瘤，右乳分别位于6点和8点有8×7 mm和7×4 mm结节以及左乳5点钟有8×5 mm肿瘤。行双侧乳房切除术和前哨淋巴结活检，病理检查显示双侧3级浸润性乳腺癌（无特殊类型），通过免疫组织化学（IHC）和荧光原位杂交（FISH）显示ER、PR和HER2表达为阴性。诊断为TNBC[pmT1b N0（sn）cM0]。患者疾病不断进展，共进行了八线治疗，因篇幅限制，本文只详解HER2状态转变的治疗过程。

图6.患者治疗方案进程

5月，患者出现了新的转移灶：除了胸骨旁，纵隔，肺门和盆腔淋巴结累及之外，还有多处骨转移和新的肺转移。患者开始五线化疗。同时，从胸骨上方的肿瘤（34x15mm）进行了活检：显示ER和PR阴性，但是HER2状态表达转阳。

图7.五线化疗后，转移灶病理检查结果：FISH检查证实HER-2基因（红色）在超过30％的肿瘤细胞中扩增。

7月：根据胸骨肿瘤组织HER2表达阳性的结果，患者开始六线曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗。

患者经过七线化疗后颅脑CT显示对侧额叶有新转移。为了确定新的治疗方案，研究者对患者的新转移灶进行了病理检查，结果提示：HER2再次呈未扩增状态，于是改为了CMF治疗方案。

总结

乳腺癌作为一种高度异质性的癌症，转移病灶与原发肿瘤的受体状态不一致十分常见。徐兵河教授团队的研究发现为临床治疗提供了重大提示：转移后的二次活检非常必要，它能够为正确的治疗方案定制提供临床依据。

关于未来的研究方向，徐兵河教授谈到：“未来我们应该对受体转化开展前瞻性的研究；同时也应该增加机制方面的研究。只有找出机制，才能够开展更精准的治疗，这将有重大的临床意义。”

因此，下次再碰到患者关于二次活检的连环追问的时候，你就可以挺起胸膛回答：“转移病灶受体状态转变很常见，做了活检确定受体表达，我才能给你制定更正确的治疗方案！”

专家简介

徐兵河教授

主任医师、博士生、博士后导师，获国家科技进步二等奖及10多项省部级科技奖，中国医学科学院肿瘤医院国家新药（抗肿瘤）临床研究中心主任，中国医学科学院、北京协和医学院学术委员会委员，国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员，国家癌症中心乳腺癌早诊早治专家委员会主任委员，国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员，中国医师协会内科医师分会副会长，St.Gallen早期乳腺癌治疗国际共识专家团成员，晚期乳腺癌（ABC）治疗国际共识指南专家团成员。

参考文献：

[1].Yi ZB, Yu P, Zhang S, et al. Profile and outcome of receptor conversion in breast cancer metastases: a nation-wide multicenter epidemiological study [published online ahead of print, Jul 23]. Int J Cancer. ;10.1002/ijc.33227. doi:10.1002/ijc.33227

[2].Lee, S. M., Kang, E. J., Kim, J. H., Yun, J. M., Sun, D. S., Ko, Y. H., & Won, H. S. (). Triple-negative breast cancer that progressed as estrogen receptor-positive skin metastases. The Korean journal of internal medicine, 30(3), 411–414. /10.3904/kjim..30.3.411

[3].Mezei, T., Hajdu, M., Czigléczki, G., Lotz, G., Kocsis, J., Kulka, J., & Horváth, A. (). Sterile, abscess-like cerebral lesion during trastuzumab therapy after HER2 status switch in a triple negative breast cancer patient: a case report and literature review. BMC cancer, 20(1), 615. /10.1186/s12885-020-07114-7

本文首发：医学界肿瘤频道

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责任编辑：Sharon

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