一
结直肠癌与肿瘤靶向治疗概述
结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是目前全球常见的消化道恶性肿瘤之一。按国家癌症中心发布最新数据显示，在我国常见的恶性肿瘤中，结直肠癌是我国第四大肿瘤，死亡率占据癌症死亡的前五位[1]。
由于结直肠癌的早期诊断率并不高，大多数患者诊断时往往已经发生癌细胞转移，多为晚期，预后不佳。传统同病同治的治疗手段忽略了患者个体间的差异，治疗效果并不尽如人意。随着对肿瘤认识的深入，尤其是近年来对肿瘤相关分子生物标志物的研究深入以及应用的越来越广泛，使得结直肠癌的治疗从循证医学迈向了精准医学，有效提升了患者的获益程度。
目前临床上精准治疗主要是根据肿瘤相关分子生物标志物的检测结果来选择相应的靶向药物治疗方案，从而提高治疗方案的针对性，最大程度的延长患者的5年生存率。分子靶向药物治疗已经成为结直肠癌个体化治疗和综合治疗的一线方案，为结直肠癌患者带来更高的生存获益。目前针对结直肠癌靶向治疗的药物主要为抗EGFR单抗（西妥昔单抗和帕尼单抗）。多项研究证明，抗EGFR单抗靶向药物的疗效与RAS和BRAF基因类型密切相关。具体这些药物的疗效与不同基因突变之间究竟是什么关系？小编为您一一道来。
二
KRAS、NRAS和BRAF基因型与靶向药物疗效的相关性
No.1
RAS与BRAF基因的概述
RAS与BRAF基因均为原癌基因，且其基因型分为野生型和突变型。同时，KRAS和NRAS是RAS原癌基因家族的重要成员,可以作为驱动基因,对肿瘤的发生、发展及预后均具有重要影响。在正常人体中RAS与BRAF基因通过Ras-Raf-Mapk信号通路来调控细胞的生长、分化和凋亡。当RAS与BRAF基因在内外诱因存在的情况下发生突变时，将持续活化该信号通路，从而使得细胞过度增殖，血管形成，最后导致结直肠癌肿瘤的发生与发展。
RAS家族HRAS、NRAS及KRAS三个致癌基因均属于RAS GTPase家族。KRAS与NRAS基因突变后导致结合GTP水平上升，导致Ras-Raf-Mapk的持续激活。在结直肠癌中，KRAS和NRAS基因常出现上述外显子基因中密码子的突变，并且这些突变具有互斥性，这一点也提示RAS蛋白功能之间的冗余性。而RAS家族的另一个成员HRAS，其突变在结直肠癌病例中不常发生。
经过众多结肠癌研究基因组学的不断的深入探索和临床研究中精准医学的发展,发现晚期结直肠癌治疗中,RAS突变型患者对西妥昔单抗治疗效果较差。而对于转移性结直肠癌患者来说, KRAS基因突变是一种预测抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗的明确的生物标志物。对于存在KRAS基因外显子2突变的结直肠癌患者对抗EGFR治疗无明显响应,若上述治疗方案与包含奥沙利铂在内的化疗方案联合使用时疗效更差。
在一项于中国结直肠癌患者群体里开展的名为TAILOR的III期临床试验[2-3]中，西妥昔单抗加奥沙利铂,氟尿嘧啶和亚叶酸(FOLFOX-4)方案较FOLFOX-4方案单独作为RAS野生型结直肠癌一线治疗时，西妥昔单抗联合化疗方案具有更长的生存优势。一项西妥昔单抗加FOLFOX方案较FOLFOX方案作为术后辅助治疗III期结直肠癌随机临床试验[4] ,结果表明：在FOLFOX化疗方案加西妥昔单抗后，存在KRAS突变和BRAFV600E的结肠癌患者的预后较差，术后复发率更高。
可见，BRAF V600E基因的突变也是结直肠患者预后不良的因素之一,但临床上单一使用BRAF抑制剂维罗非尼疗效并不好。BRAFV600E突变这么厉害，他到底是何方神圣呢？BRAFV600E突变是RAS家族突变外，结直肠癌细胞又一典型性突变。此外也有研究报道[5-6]转移性结直肠癌BRAFV600E突变患者对帕尼单抗或西妥昔单抗单一疗法并没有获得应有治疗效果。
No.2
KRAS、NRAS与BRAF基因型与靶向药物疗效密切相关
靶向药物的治疗效果与RAS和BRAF基因的状态密切相关。RAS与BRAF基因突变都会导致抗EGFR靶向药物不起效果或者疗效不佳。我们来看看结直肠癌患者中KRAS突变数据：研究表示，在结直肠癌患者中约30%～55%患者存在KRAS基因的突变，而约1%～6%患者为NRAS基因突变。研究表明，RAS野生型结直肠癌患者能够从抗EGFR治疗中获益。美国国家癌症综合治疗联盟（NCCN）已明确提出KRAS与NRAS基因的双重野生型患者可使用EGFR抑制剂联合化疗。
结直肠癌NCCN治疗指南的更新中，增加了基于检测生物标记物的的治疗方法，除RAS外，还包括了BRAF+MEK、MSI-H/dMMR和NTRK融合靶点。BRAF基因在结直肠癌的突变率为8%～14％。NCCN指南更新中纳入了针对BRAFV600E突变的结直肠癌患者进行联合治疗作为二线治疗选择，包括达拉非尼（BRAF抑制剂）+曲美替尼（MEK抑制剂）+西妥昔单抗或帕尼单抗（EGFR抗体），或康奈非尼（BRAF抑制剂）+考比替尼（MEK抑制剂）+西妥昔单抗或帕尼单抗。
三
KRAS、NRAS与BRAF基因突变检测的临床意义
既然RAS和BRAF基因检测这么重要，它的临床意义也是理所应当的十分重大了。具体如下：
1）临床上通过联合检测KRAS、NRAS与BRAF基因有无突变情况，可以筛选出抗EGFR靶向药物治疗有效果的结直肠癌患者。而RAS（KRAS、NRAS）和BRAF野生型基因的患者推荐使用抗EGFR的靶向药物治疗。真正实现肿瘤病人的个体化治疗，以期达到延长患者生存期的目的。
2）根据RAS和BRAF基因有无突变可以判断患者的预后。
结直肠癌的靶向治疗已取得一定成果，通过临床检测可以筛选出相应的结直肠癌患者，实现患者的个性化治疗。后续仍应深入探索参与结直肠癌发生、发展的信号通路及其基因改变，从而进一步优化靶向治疗策略，使更多的晚期结直肠癌患者获益。
——————
参考文献
[1]Zheng, R. S., et al. "Report of cancer epidemiology in China, ." Zhonghuazhongliu za zhi [Chinese journal of oncology] 41.1 (): 19-28.
[2] FA Sinicrope et al.Association of DNA Mismatch Repair and Mutations in BRAF and KRAS With Survival After Recurrence in Stage III Colon Cancers : A Secondary Analysis of 2 Randomized Clinical Trials JAMA Oncol 3 (4), 472-480. .
[3] Qin, S., et al. "LBA-05 First-line FOLFOX-4±cetuximab in patients with RAS wild-type (wt) metastatic colorectal cancer (mCRC): the open-label, randomized phase 3 TAILOR trial." Annals of Oncology 27 (): ii141.
[4] Bokemeyer, C., et al. "Efficacy according to biomarker status of cetuximab plus FOLFOX-4 as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the OPUS study." Annals of oncology 22.7 (): 1535-1546.
[5] Maughan, Timothy S., et al. "Addition of cetuximab to oxaliplatin-based first-line combination chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial." The Lancet 377.9783 (): 2103-2114
[6] Pietrantonio, Filippo, et al. "Predictive role of BRAF mutations in patients with advanced colorectal cancer receiving cetuximab and panitumumab: a meta-analysis." European journal of cancer 51.5 (): 587-594.
