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多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是骨髓内浆细胞异常增生的一种恶性肿瘤，尽管在过去的中，治疗方面取得了很大突破，但仍然难治。研究表明，蛋白酶体抑制剂（PIs）和免疫调节药物（IMiDs）以及自体干细胞移植明显改善了患者预后，但由于疾病本身的克隆性，大多数患者经现有方案治疗后仍会复发。因此，仍需探讨新的活性机制来克服MM对现有方案的难治性。本文将对欧盟委员会批准的治疗复发或难治性MM（RRMM）的药物进行综述。
表 获EC批准治疗RRMM的药物
PIs
有学者认为，MM细胞对蛋白酶体抑制剂的敏感性要优于其它正常细胞。该类药物可以通过改变促凋亡与抗凋亡蛋白质的平衡，诱导凋亡或增加细胞对凋亡的敏感性。目前，获EC批准治疗MM的两种药物有硼替佐米和卡非佐米。
硼替佐米
硼替佐米是一种人工合成的二肽硼酸盐类似物，是首个获EC批准治疗MM的PI。它可以通过抑制因子NF-kB的活化、减弱白介素-6（IL-6）介导的细胞生长、直接的凋亡作用来达到治疗MM的效果。
3期试验APEX表明，对于治疗先前经至少3种方案治疗后复发的MM患者，硼替佐米的疗效要优于地塞米松，总体响应率（ORR）显著改善（38% vs 18%），进展时间（TTP）显著延长（6.2 vs 3.5个月），总生存获益更显著（1年时，80% vs 66%）。
卡非佐米
卡非佐米是一种二代PI，不可逆地结合至20S蛋白酶体含苏氨酸N-端活性部位，26S蛋白酶体内蛋白水解核心颗粒，比硼替佐米更独特，可消弱脱靶效应。
3期ASPIRE试验表明，对于治疗先前接受过1~3种方案治疗后的RRMM患者，卡非佐米+来那度胺和地塞米松显著改善了ORR（87% vs 67%）和中位无进展生存期（PFS；26.3 vs 17.6个月）vs 来那度胺+地塞米松。基于这些结果，EC批准了卡非佐米+来那度胺和地塞米松治疗先前接受至少1种方案治疗后的MM。
另外，卡非佐米的抗MM作用优于硼替佐米。3期ENDEAVOR试验表明，对于治疗先前经1~3种方案治疗后的患者，卡非佐米+地塞米松的疗效优于硼替佐米+地塞米松，中位PFS显著延长，18.7 vs 9.4个月。
另外，3 期FOCUS试验比较了卡非佐米单药方案和低剂量地塞米松治疗经至少3种方案治疗后的患者，结果显示患者的OS并未改善。因此，这个研究提示我们，治疗RRMM时，卡非佐米必须与其它药物联合应用。
IMiDs
这类药物与cereblon蛋白之间的相互作用能够干扰E3泛素连接酶复合物的活性，使Ikaros和Aiolos迅速发生泛素化和降解，从而引起IMiD介导的骨髓瘤细胞死亡。目前，批准治疗RRMM的两种IMiDs为来那度胺和泊马度胺。
来那度胺
来那度胺是一种沙利度胺衍生物，在1期2期试验中表现出显著的抗难治性MM活性。2项随机性3期研究，MM-009和MM-010，比较了来那度胺联合地塞米松vs 安慰剂联合地塞米松治疗先前经≥1种方案治疗后的RRMM患者的疗效。这2项研究的结果均表明，来那度胺联合地塞米松的疗效要优于单用地塞米松，ORR、TTP和中位OS均明显改善。基于这些研究结果，来那度胺联合地塞米松被批准治疗先前接受过至少1种方案治疗后的MM患者。
泊马度胺
泊马度胺是第三代IMiDs，最近被EC批准治疗先前接受至少2种方案（包括硼替佐米和来那度胺）治疗后的RRMM患者以及治疗时疾病进展的患者。这项批准基于一项3期MM-003研究结果，泊马度胺联合低剂量地塞米松组的ORR、中位PFS和OS优于大剂量地塞米松组。
另外一项3b期STRATUS研究探讨了泊马度胺联合低剂量地塞米松治疗这类患者的安全性和有效性，682名患者被纳入了最终分析，其结果与MM-003结果一致，ORR 33%（中位
响应时间，7.4个月），中位PFS和OS分别为4.6个月和11.9个月。
另外，研究表明，泊马度胺的三联方案可使RRMM患者产生更深的响应。2期研究评估了泊马度胺联合环磷酰胺和地塞米松治疗来那度胺难治性MM的疗效（N = 80）。结果显示，这个三联方案产生的ORR和PFS均高于泊马度胺联合地塞米松。目前研究人员正在探讨泊马度胺和地塞米松以及低剂量、每天2次的环磷酰胺的疗效。
相关研究也评估了泊马度胺联合低剂量地塞米松和硼替佐米治疗RRMM的疗效，ORR为71%，耐受性也很好。目前，一项全球性随机3期MM-007研究正在进行，旨在比较泊马度胺+ 硼替佐米+低剂量地塞米松 vs 硼替佐米+地塞米松治疗先前接受过1~3线方案治疗后的RRMM患者的疗效。研究终点为PFS。
单克隆抗体
单克隆抗体对很多癌症均能表现出明显的抗肿瘤活性。这类药物可选择性地靶向骨髓瘤细胞特有或部分标记物，通过作用于免疫抑制细胞，如调节性T细胞、调节性B细胞和/或髓源性抑制细胞对微小残留病免疫控制。EC批准了两种单克隆抗体治疗骨髓瘤，如elotuzumab 和daratumumab。
Elotuzumab
Elotuzumab是一种靶向细胞表面蛋白SLAMF7（它存在于骨髓瘤细胞和NK细胞）的单克隆抗体。它通过直接靶向骨髓瘤细胞、增加NK细胞杀伤骨髓瘤细胞的能力，提供了对癌症的双重攻击，但单药活性差。在3期ELOQUENT-2试验中，研究人员评估了elotuzumab加至来那度胺和地塞米松中治疗经1~3种方案治疗后的患者的疗效，PFS和ORR优于来那度胺+地塞米松治疗组。基于此，elotuzumab+来那度胺+地塞米松获EC批准治疗经≥1种方案治疗后的MM患者。
另外，elotuzumab+硼替佐米+地塞米松的抗MM活性也较好。在一项开放性2期研究中，该三联方案带来了更高的PFS和ORR vs 硼替组米+地塞米松。
Daratumumab
Daratumumab是一种人类CD38免疫球蛋白G1 kappa （IgG1κ）单克隆抗体，单独使用可有效治疗RRMM。在一项2 SIRIUS试验中，daratumumab单药治疗经≥3种方案治疗后的患者，ORR为29%，中位PFS为3.7个月，中位OS为17.5个月。另一项1/2期GEN 501研究证实了daratumumab单药治疗对2线以上方案难治的MM患者。Daratumumab单药剂量16 mg/kg的疗效优于8 mg/kg。一系列研究表明，RRMM患者（先前接受过一种PI和一种IMiD治疗）经daratumumab单药治疗后，ORR为31%，中位响应时间为7.6个月，中位PFS和OS分别为4.0个月和20.1个月。基于此，EC批准了daratumumab可作为曾接受一种PI和一种IMiD治疗的RRMM患者的单药方案。
另外，前临床研究表明，daratumumab联合来那度胺可表现出协同抗骨髓瘤活性。在一项1/2期GEN 503研究中，daratumumab（16 mg/kg）联合来那度胺和低剂量地塞米松治疗先前至少接受过1线治疗后的RRMM患者，获益良好，ORR为88%，中位响应时间未达。
基于这些结果，3期POLLUX研究探讨了daratumumab联合来那度胺和地塞米松治疗569名先前至少接受过1线治疗后的RRMM患者，中位PFS显著提高（进展或死亡风险降低了63%），TTP延长，ORR明显更高（93% vs 76%）。
另外，3期CASTOR研究比较了daratumumab联合硼替佐米和地塞米松 vs 硼替佐米和地塞米松治疗至少接受过1线治疗后的MM患者。结果显示，daratumumab联合硼替佐米和地塞米松组中，中位PFS、TTP和ORR获益更明显，最常见的3/4级毒副反应有血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少。
结语
近年来，随着靶向治疗的深入研究，多种新型药物投入临床试验。多发性骨髓瘤是一种难治性疾病，但这些药物所表现出来的惊人疗效，给患者和临床医生有了更多的方案选择。然而，这些药物的可获得性、不良反应以及经济负担也是值得广泛关注的问题。我们一起期待，不久的将来，将有更多的患者可以从这些药物中获益。
医脉通摘译自：The Role of Panobinostat Plus Bortezomib and Dexamethasone in Treating Relapsed or Relapsedand Refractory Multiple Myeloma: A European Perspective.Advances in therap.
