导读
随着免疫系统基础研究的不断深入，炎症发生机制相关治疗靶点被不断发现，多种新型靶向药物已经陆续开始应用于治疗，为炎症性肠病的治疗提供了新的希望。
来自中山大学附属第一医院的陈旻湖教授，在“西安IBD高峰论坛”上，对未来炎症性肠病的治疗靶点和药物进行了展望。
图1 克罗恩病治疗药物研发现状
图2 溃疡性结肠炎治疗药物研发现状
一、IBD炎症通路及新药作用靶点
1. S1P/S1PR1靶点
脂质第二信使分子1磷酸鞘氨醇（ sphingasine-1-phosphate, S1P）与1磷酸鞘醇受体（ SIPS）结合，参与细胞因子生成和介导淋巴细胞迁移。T细胞主要表达S1PR1。
S1P/S1PR1在细胞迁移中发挥核心作用，影响免疫细胞成热、归巢和活化，成为治疗免疫性疾病新药的作用靶点
2. 整合素 α4β7
整合素α4β7是血液循环中B细胞和细胞表面表达的整合蛋白，与黏膜地址素细胞粘附分子1（MADCAM1）作用，实现淋巴细胞向炎症部位的迁移。
维多珠单抗（Vedolizumabl）可识别a4β7的异二聚体，选择性阳断肠道淋巴细胞的迁移过程，进一步发挥抗炎作用。维多珠单抗用于UC患者诱导治疗，6周临床应答率、临床缓解率及黏膜煎合率，维多珠治疗组均显着高于安慰剂组。52周持续临床应答、临床缓解及黏膜愈合率，维多珠单抗均显着优于安慰剂，不良反应事件与安慰剂无差别。
图3 维多珠单抗用于治疗UC维持缓解的疗效
维多珠单抗用于治疗CD，6周临床缓解率（CDAI≤150），维多珠单抗显着优于安慰剂。52周临床应答率，临床缓解率，维多珠单抗均显着优于安慰剂组。
3. IL-12 / IL-23靶点
IL-12及IL-23表达于树突细胞上，分别诱导Th1和Th17细胞分化，进一步实现细胞炎症反应。在IBD患者中，IL-12及IL-23的表达均上调。
Ustekinumab是一个人源抗p40 IgG1单克抗体，拮抗IL-12及IL-23，与相应受体结合发挥抗炎反应。
4. SMAD 2/3 靶点
TGFB1可通过信号通路中的SMAD 2/3，实现维持细胞稳态、抗炎作用。SMAD7可阻断SMAD23活化，这是IBD患者TGF-β1表达升高，但不能有效发挥抗炎作用的原因。
Mongersen特异性结合SMAD7 mRNA并促进其降解，减少SMAD7的产生和活化，从而保留了TGF-B1的抗炎作用。目前，口服SMAD7反寡义核苷酸Mongersen，已经进入治疗克罗恩病的II期临床研究。
5. 酪酸蛋白激酶（JAKs）
JAKs是细胞内的非受体酪酸蛋白激酶，转换细胞外的刺激从而调节细胞生长、存活、分化增殖、迁移等。Tofacitinib主要抑制JAK1和JAK3， Filgotinib则主要抑制JAK1，从而阻断下游的促炎因子，包括IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-12、IL-15、IL-21及IFN-γ。
图4 Tofacitinib（托伐替尼）诱导中重度UC缓解的疗效
Upadacitinib治疗CD：随机双盲安慰剂对照Ⅱ期研究
➤220例对一种或以上抗-TNF药物治疗失败或不耐受的中、重度CD患者
➤治疗组内镜缓解率22％，安慰剂组0％（p＜0.01）
➤治疗组临床缓解率为61％，高于安慰剂组的32％（p＜0.05）
➤中国临床注册研究即将启动（全球同步）
无论现有药物还是临床研究进行的药物，有效率仍在30-40%，如何进一步提高疗效？
二、基于组学的精准治疗
目前的药物临床试验，绝大多数都设置了严格的入组筛选标准。这使得研究得出的疗效和安全性结果，无法代表所有的IBD患者。
➤目前的医疗：一种药物用于所有患者
➤未来的医疗：个体化诊断和治疗
决定IBD药物疗效的主要因素：治疗靶点、疾病模式、患者特征。能否根据炎症通路标记物，选择靶向药物？
Etrolizumab是一种抗-β7抗体。Gastroenterology杂志的一项研究显示，结肠高表达整合素αE，可以预测 Etrolizumab的疗效。TGAE和GZMA基因表达水平差异，可以预测UC结肠高表达整合素E（TGAE）有更好的治疗效果。
Brazikumab是抗-IL23细胞因子抗体，IL-22是由IL-23诱导表达产生的炎症因子。Gastroenterology杂志再发表一项研究，提示血液中IL-22的水平，与brazikumab高应答率相关。
基于组学的治疗策略研究：整合分析IBD相关环境、基因、肠道微生态、免疫组。
三、IBD患者为中心的个体化医疗
以患者为中心的医疗模式，提升患者在治疗中的角色。
现在：主要是医生主导的医疗模式，加大宣传和网上IBD患者社区。
需要的支持：制药公司参与，面向患者的软件应用。
未来：患者-医生协作的医疗模式，患者自测的健康参数（例如：患者结局报告PROs），患者将作为治疗计划的知情者、制定者和主导者。
四、总结
基于炎症网络/通路关键靶点的生物阻断剂，目前已取得很大进展，提高了患者临床缓解率，但远未达理想疗效。基于组学的精准治疗及个体化治疗，将是今后的研究方向。以病人为中心的医疗模式，值得我们去实践，人工智能技术将提高IBD的诊断及评价效能。
来源：IBD学术情报官
