如何保证PPI的安全、有效、经济使用？
质子泵抑制剂（PPI）的不合理使用已经成为一个全球性问题，文献报道欧美国家的PPI不合理使用率达57%，国内报道，67%-77%使用PPI的住院患者属于预防用药，门诊处方中符合适应证用药指征的不足40%。过度使用PPI不仅会增加不良反应风险，也加重国家的医保负担。为此，“医学界”传媒有幸邀请到北京友谊医院西药剂科副主任崔向丽教授参与线上分享，谈一谈PPI的规范用药与注意事项。
质子泵抑制剂应用广泛，老年患者需特别注意！目前临床上常用的PPI有奥美拉唑（20-40mg/d）、兰索拉唑（15-30mg/d）、泮托拉唑（20-40mg/d）、雷贝拉唑（10-20mg/d）、艾司奥美拉唑（20-40mg/d）等。PPI常用于消化性溃疡、功能性消化不良、根除幽门螺杆菌（Hp）、胃食管反流病、非静脉曲张性上消化道出血、慢性胃炎、卓艾综合征、非甾体抗炎药（NSAIDs）或糖皮质激素等药物引起的上消化道黏膜损伤、急性胃黏膜病变（包括应激性溃疡、急性糜烂出血性胃炎）等疾病的治疗。
不同酸相关疾病对胃内pH值的要求有何不同？
不同酸相关疾病对胃内pH值及pH持续时间要求不同。
（ 1）功能性消化不良：pH>3，12h以上/天；疗程4-6周。
（2）胃、十二指肠溃疡：pH>3，18h以上/天；疗程胃溃疡6-8周，十二指肠溃疡4-6周。（3）胃食管反流病：pH>4，18h以上/天；疗程≥8周。（4）根除幽门螺杆菌：pH>5，18h以上/天。（5）预防应激性溃疡：pH>4，21h以上/天；根据危险因素权衡是否预防用药和预防疗程。
（6）上消化道出血：pH>6，20h以上/天。静脉给药5-7日，出血停止后序贯口服。上消化道出血之所以要求较高的胃内pH值，主要是因为在酸性环境中，胃蛋白酶激活会消化血凝块，达不到止血效果，只有在中性环境中，血小板才能聚集，达到止血效果。
PPI与其他药物的相互作用有哪些？
目前PPI与其他药物的相互作用主要包括：
（1）氯吡格雷：一些数据表明，与奥美拉唑联用时氯吡格雷的活性降低，因为其经相同的肝细胞色素P450酶CYP2C19代谢。，美国FDA得出结论，如果正在使用氯吡格雷的患者同时使用或考虑使用PPI（包括PPI的非处方制剂），则应咨询其临床医生，目前医生一般会建议使用氯吡格雷需要合用PPI的患者优先选用泮托拉唑或雷贝拉唑，尽量不选用奥美拉唑或艾司奥美拉唑。由于缺乏大规模前瞻性随机对照临床研究，使用氯吡格雷的患者中PPI与临床心血管事件间是否存在统计学差异，目前临床仍存在很大争议。
（2）HIV蛋白酶抑制剂：PPI可能会减少某些HIV蛋白酶抑制剂的吸收，临床上接受利匹韦林治疗的患者禁用PPI；对于所需PPI剂量相当于20mg/d以上奥美拉唑的患者，不应使用阿扎那韦。（3）甲氨蝶呤：抗肿瘤药物，同时使用PPI与大剂量甲氨蝶呤会引起甲氨蝶呤消除延迟，若未进行恰当监测，可能导致甲氨蝶呤中毒。因此，临床上不建议PPI与甲氨蝶呤合用。（4）其他药物表1：其他可能与PPI发生相互作用的药物及用药建议
注：“NA”未有相关研究；“--”无相互作用
老年患者使用PPI需要注意哪些事项？
老年人是目前使用PPI的一个较大人群，这可能与老年人Hp感染比例增高，长期服用NSAIDs类药物有关。因此，对于老年患者使用PPI需特别关注。老年患者应该根据适应证严格依照医师处方用药，推荐从低剂量开始使用，宜考虑短疗程方案。此外，对于长期使用PPI的老年患者应密切监测不良反应，如定期监测血镁和维生素B12水平。
在用药时间上，老年患者应在早餐前30-60分钟口服PPI，以最大程度地抑制质子泵；对于难治性胃食管反流病患者，可将每日1次增加至2次（遵医嘱），或者换用另一种PPI，同时短期睡前联合使用H2RA以提高疗效。
对于肾功能不全和轻中度肝功能不全的老年患者不需调整PPI剂量；而对于严重肝功能不全的老年患者，PPI应相应减量。其次，因疼痛或其他原因长期服用NSAIDs类药物的老年患者，存在下列情况建议服用PPI预防消化道黏膜损伤。[主要包括：有消化性溃疡史、消化不良或胃食管反流、同时接受双联抗血小板（DAPT，如阿司匹林+氯吡格雷或阿司匹林+替格瑞洛）治疗、服用华法林等抗凝药物、合并另一种NSAIDs类药物。]老年人胃黏膜屏障比较脆弱，PCI支架术后，服用DAPT的患者，有上消化道黏膜溃疡或出血风险，年龄越大，风险越高。应评估上消化道黏膜损害风险，来决定是否服用PPI。
服用DAPT胃肠高出血风险指具备以下任意1条：（a）有消化道溃疡或出血病史；（b）长期使用NSAIDs类或激素类；（c）至少有两项危险因素：年龄≥65岁、消化不良、胃食管反流、Hp感染、长期饮酒等。可以在DAPT的基础上服用3-6个月PPI，6个月后继续或间断服用PPI。质子泵抑制剂过度使用仅次于抗生素目前PPI的使用总金额呈逐年上涨的趋势，PPI过度使用仅次于抗生素。
PPI过度使用主要表现在：
（1）预防用药指征不明确。
（2）应激性溃疡危险因素评估未常规开展，对上消化道出血风险高危和低危患者都进行PPI预防性用药。（3）给药剂量、频次和途径：临床上PPI给药剂量普遍多于推荐用药剂量；无用药指征情况下增加给药频次；术后危险因素已去除仍进行静脉用药。（4）停药时机：危险因素解除后可停止预防性用药，但目前大多数患者PPI用药疗程较长。
使用PPI会存在哪些不良反应？
短期使用PPI是相对比较安全的，PPI的不良发应发生率为1%-5%，主要包括头痛、腹泻、恶心、腹痛、便秘、头晕等。而长期使用PPI的不良反应包括艰难梭菌感染风险增加、矿物质和维生素吸收不良（包括钙、镁、锌和维生素B12）、萎缩性胃炎、急性间质性肾炎、肺炎等。
如何规范应激性溃疡的预防性用药？
崔向丽教授向我们分享了研究团队在对6个国家的应激性溃疡预防性用药指南进行评价的调研结果，其中6个国家推荐H2RA或PPI用于应激性溃疡预防性用药。加拿大麦克马斯特大学发表在BMJ上的《重症患者预防上消化道出血指南》指出，要加强对患者出血风险进行危险分层评估，根据危险分层来选用PPI或H2RA预防上消化道出血。而目前我国部分医院使用PPI预防应激性溃疡或上消化道出血，并未常规对出血风险进行危险分层评估。应激性溃疡预防用药的适应证主要有：具有以下一项高危因素：
1.机械通气>48h；2.1年内既往有胃肠道溃疡（伴或不伴出血）；3.凝血功能障碍（INR>1.5、PLT<50×109/L或APTT大于正常值两倍）；4.严重外伤（InjurySeverity Score≧16）;5.严重脑外伤、脊髓损伤；6.ICU患者合并GCS评分≦10（或无法服从简单的指示）；7.严重烧伤（烧伤面积>30%）；8.脓毒血症9.休克或严重低血压；10.急性肾功能衰竭或急性肝功能衰竭；11.脑卒中；12.重大手术*。有以下任意两项危险因素：ICU住院时间大于1周、使用大剂量激素*、使用肠外营养。
注：*大剂量激素：氢化可的松>250mg/d或相等剂量的激素（泼尼松>62.5mg/d，甲泼尼龙>50mg/d，地塞米松>9.4mg/d）；*重大手术：手术时间>3h、器官移植、失血量大或合并以上任一危险因素。
中国药学会医院药学专业委员会联合中华医学会临床药学分会共同制定的《质子泵抑制剂优化应用专家共识》提出优化建议，对于应激性溃疡高危人群，应在危险因素出现后静脉注射或滴注常规剂量PPI，当患者病情稳定可耐受足够的肠内营养或已进食、临床症状开始好转或转入普通病房后可改为口服或逐渐停药。
规范PPI的使用能够带来哪些获益？
一项国内研究显示，从到，间PPI处方量增长10倍。IMS数据显示，我国PPI总销售额54.1亿元，为235.6亿元，仅次于抗生素。崔教授同时向我们分享了研究团队在统计过的北京地区8家三甲医院骨科、普外科、心外科、神经外科1200名术后患者调研，研究结果显示，每名患者术后预防用PPI药费金额在207元-939元不等。而通过临床药师制定PPI预防用药规范，全面干预不合理用药，外科预防用PPI药费从人均466元降至157元，全院节约20万余元。如果全国各医院能够规范使用PPI，或是国家推进集中药品采购，降低PPI价格，这将会为国家医保节约大量的药品支出费用。在PPI用药安全方面，规范PPI的使用能够减少艰难梭菌感染腹泻、矿物质和维生素吸收不良、萎缩性胃炎、急性间质性肾炎、肺炎等不良反应的风险。新型抑酸药物或能成为胃食管反流病的新选择PPI是胃食管反流病的首选药物，但目前服用PPI进行治疗的患者仍存在夜间酸突破等未满足症状。PPI的半衰期为1-2h，胃H+/K+-ATP酶的半衰期为50h，每天约1/3的胃H+/K+-ATP酶被新合成酶替代。因此，在夜间新合成的胃H+/K+-ATP酶不能暴露于PPI，即使每天给药2次，仍会持续存在胃酸分泌。
目前治疗胃食管反流病的新型抑酸药物伏诺拉生，具有比PPI更高的pKa值（9.3），一旦暴露在酸性环境中可立即离子化，迅速聚集在酸性分泌小管中，以离子键形式与H+/K+-ATP酶可逆性结合，并形成独特的静电屏障，阻断该酶的构象改变，使之无法完成氢钾交换，从而抑制胃酸分泌。
崔向丽教授指出，伏诺拉生的优点在于1天只需服药1次、无需空腹服药、治疗疗程缩短为4周，并且能够在24 h内保持稳定的抑酸作用。
总结
目前，临床上存在无明确用药指征、重复使用、联合用药不当等PPI不合理用药的现象。临床应在围手术期或使用激素等需要用PPI预防上消化道黏膜损伤的情况下，加强对上消化道黏膜损害或出血风险的评估，明确有用药指征的人群，规范用药剂量和疗程，从而保证PPI的安全、有效、经济使用。专家简介
崔向丽教授
北京友谊医院西药剂科副主任（执业医师）
博士，硕士生导师，主任药师
发表专业论文100余篇，参编着作15部
北京药学会理事
中国医药教育协会糖尿病专委会常务委员
中国研究型医院协会药物经济学专委会青年委员
北京药学会转化药学专委会委员
北京药师协会治疗药物监测委员会委员
参考文献：
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[5]中国药学会医院药学专业委员会,等.质子泵抑制剂优化应用专家共识.中国医院药学杂志..5
[6]PLAVIX(clopidogrel bisulfate) tablets, for oral use Initial U.S. Approval: 1997, Revised: 10/.
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