自拉米夫定（LAM）上市以来，对于核苷（酸）类似物（NA）降低肝细胞癌（HCC）发生风险的效果从未有过争议，然而，韩国Choi等发表于JAMA Oncology的文章[1]引发了学术界的争议：该项研究使用韩国医保数据库（NHIS），并且应用单个医院队列对NHIS结果进行验证，显示替诺福韦（TDF）治疗患者的HCC发生风险低于恩替卡韦（ETV）治疗组。随后，贾继东教授在该杂志的评论[2]中指出，全国队列TDF组的风险人数从第二年的10574例下降到第四年的419例，减少了25倍，可能导致不足以观察到HCC病例，另外，全国队列和医院队列中，两组患者HCC风险曲线的变化趋势明显不同，所以，医院队列结果不能完全验证全国队列结果，医院队列两组患者的曲线斜率相当，提示两组患者在相同时间内的HCC发生风险相当。
近日，一线NA降低HCC无差异，再添新证。首都医科大学附属北京地坛医院的荟萃分析结果表明：一线NA降低HCC发生率的效果相当。
首都医科大学北京地坛医院研究人员10月18日在线发表于Gut Liver上的一项荟萃分析[3]结果表明：
◆ETV等一线NA治疗的效果优于LAM等二线NA；
◆ETV和TDF治疗相比，在包括HCC发生率等方面的效果均无统计学差异。
该研究三大亮点：
▶纳入13项研究，其中一项为随机对照试验（RCT）研究；
▶包含2项针对中国人群的研究；
▶包含发表于JAMA Oncology上的韩国大型队列人群，该韩国研究是首个认为ETV与TDF在HCC发生方面有差异的研究。
研究概况如下：
纳入ETV研究的基本特征
ETV，恩替卡韦；NA，核苷（酸）类似物；CHB，慢性乙型肝炎；LC，肝硬化；LAM，拉米夫定；TDF，替诺福韦；LdT，替比夫定；ADV，阿德福韦；RCT，随机对照试验。
结论：荟萃分析表明，在HCC发生率、生化应答、病毒学应答和耐药率方面，ETV均优于LAM（P值分别为<0.001、=0.001、=0.02和<0.001）；在病毒学应答和耐药率方面，ETV优于LdT（P值均<0.001）；ETV和TDF相比，在HCC发生率、生化应答、病毒学应答、血清学转换和耐药率方面，均无显著性差异（P值分别为0.08、0.39、0.31、0.38和0.95）。
回顾过去一年，多篇文献陆续发表，多数认为一线NA在降低HCC发生方面无差异[4-6]。
韩国Kim等发表于J Hepatol上的一项研究[4]从4家教学医院总共纳入2897例CHB初治患者，包括ETV治疗组1484例和TDF治疗组1413例患者，两组的HCC发生率无显著差异（分别为1.92和1.69/100人-年，校正的HR：0.975，P=0.852），倾向性评分匹配和逆处理概率加权分析的结果相似。韩国Lee等在线发表于Gut上的另外一项大型倾向性评分匹配分析[5]也表明，TDF和ETV治疗患者的HCC发生率无差异（HR：1.030；95% CI：0.703-1.509，P=0.880），此外，两组患者的全因死亡率或肝移植率也无差异。
我国台湾Hsu等发表于Am J Gastroenterol上的 一项国际多中心回顾性队列研究[6]从6个国家或地区的16家中心总共纳入5537例应用ETV或TDF单药治疗的CHB初治患者，对年龄、性别、国籍、白蛋白、血小板、甲胎蛋白、肝硬化和糖尿病状态进行校正后的多变量分析以及倾向性评分匹配分析均表明，ETV和TDF治疗患者的HCC风险无差异。
选择NA治疗时，应该兼顾脂质代谢、骨肾安全性和药物相互作用等问题。
NA的总体安全性和耐受性良好，但是，对于年龄>50岁；存在失代偿期肝硬化、糖尿病，脂肪肝，蛋白尿或肾脏损伤高危风险因素者以及慢性肾脏病患者、肾功能不全、接受肾脏替代治疗或低磷血症患者；长期应用激素或应用降低骨密度的其他药物、有脆性骨折病史或骨质疏松等骨病患者，应该选择ETV等治疗，而不宜选择TDF治疗。已应用TDF 的患者发生肾脏或骨骼疾病或存在高危风险时，应该换用ETV等治疗[7,8]。
参考文献：（可上下滑动查看）
1.Choi J, Kim HJ, Lee J, et al. Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients Treated With Entecavir vs Tenofovir for Chronic Hepatitis B: A Korean Nationwide Cohort Study.JAMA Oncol. ;5(1):30-36.
2.Kong Y, Jia J, Yang HI.Lower Risk of Hepatocellular Carcinoma With Tenofovir vs Entecavir in Patients With Chronic Hepatitis B. JAMA Oncol. ;5(6):915-916.
3.Wang X, Liu X, Dang Z, et al. Nucleos(t)ide Analogues for Reducing Hepatocellular Carcinoma in Chronic Hepatitis B Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Gut Liver. Oct 18. [Epub ahead of print]
4.Kim SU, Seo YS, Lee HA, et al. A multicenter study of entecavir vs. tenofovir on prognosis of treatment-na?ve chronic hepatitis B in South Korea. J Hepatol. ;71(3):456-464.
5.Lee SW, Kwon JH, Lee HL, et parison of tenofovir and entecavir on the risk of hepatocellular carcinoma and mortality in treatment-na?ve patients with chronic hepatitis B in Korea: a large-scale, propensity score analysis.Gut. Oct 31. [Epub ahead of print]
6.Hsu YC, Wong GL, Chen CH, et al. Tenofovir Versus Entecavir for Hepatocellular Carcinoma Prevention in an International Consortium of Chronic Hepatitis B. Am J Gastroenterol. ;115(2):271-280.
7.European Association for the Study of the Liver.EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection.J Hepatol. ;67(2):370-398.
8.中华医学会感染病学分会中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（版）. 中华肝脏病杂志. ; 27(12):938-961.
