文章来源：中华结核和呼吸杂志,42(11):813-816
DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-0939..11.005
作者：王玮
单位：中国医科大学附属第一医院
摘要
慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）可引起肺动脉高压、慢性肺源性心脏病，进而影响左心功能，近年来的研究结果表明，即使是轻度慢阻肺也可累及双心室功能。阻塞性睡眠呼吸暂停带来的氧化应激和气道炎症可引起高血压、冠心病、脑卒中等疾病。当慢阻肺与阻塞性睡眠呼吸暂停二者并存时，这些不同模式的低氧和气道炎症等病理生理学改变是否会加重心功能尤其是左心功能的损伤呢？本文将对此进行系统阐述。
慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）是呼吸系统常见病，主要表现为不可逆的气流受限，引起持续低氧血症和高碳酸血症，进而出现肺动脉高压、慢性肺源性心脏病，这些心血管并发症大大增加了慢阻肺的病死率。通常，在慢阻肺急性进展期可以出现双心室功能异常[1]，但近年来也发现，即使是轻度慢阻肺也可累及双心室功能[2]。阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）主要表现为睡眠中反复出现的上气道塌陷和慢性间歇低氧，觉醒时并不发生，但其带来的慢性间歇低氧、氧化应激、交感神经兴奋却可引起全身损伤，例如高血压、冠心病及脑卒中等，因此也被认为是全身性疾病。1985年Flenley等首次将OSA合并慢阻肺称为重叠综合征，当二者并发时，这些不同模式的低氧和气道炎症等病理生理学改变是否会加重心功能尤其是左心功能的损伤呢？
一、慢阻肺与OSA的相互影响
1．慢阻肺合并OSA的流行病学：
近些年来，关于慢阻肺合并OSA的流行病学数据不多，且数据差异较大，Shawon等[3]的研究结果表明，慢阻肺患者中OSA的发生率为7.6%~55.7%，OSA患者中慢阻肺的发生率为2.9%~66.0%，数据变异如此之大可能与疾病的不同临床表型、使用的睡眠监测技术以及OSA的定义标准有关。例如，慢性支气管炎型慢阻肺患者往往更易合并OSA，便携式监测技术的准确程度会低于多导睡眠监测，OSA的诊断以睡眠呼吸暂停低通气指数（apnea and hypopnea index，AHI）>5次/h还是>15次/h为标准，均会影响上述结果。
2．慢阻肺与OSA的相互作用：
1997年，Zerah-Lancner等发现OSA患者的肺功能随着AHI的增加而下降，研究结果显示，慢阻肺患者常存在吸烟、体液头向转移、骨骼肌功能下降及糖皮质激素应用等因素，可促进OSA的发生，提示两种疾病存在相互作用。王玮等[4]通过多导睡眠监测观察到，与单纯慢阻肺患者相比，重叠综合征患者睡眠时平均血氧饱和度较觉醒时下降更为明显，分别为（7.4±1.5）%和（3.6±1.4）%，更容易引起肺动脉高压以及发展成慢性肺源性心脏病。也有研究报道，OSA患者16%伴有肺动脉高压，若为重叠综合征，则肺动脉高压的发生率可高达86%，患者预后不佳，病死率更高。但是，近年来有些学者也观察到，重度慢阻肺患者出现轻中度OSA时血氧的下降并不明显，一些重叠综合征终末期患者的临床结局要好于单纯慢阻肺患者，这又如何解释呢？He等[5]比较了慢阻肺、OSA和重叠综合征患者夜间通气情况和膈肌活动，发现从觉醒进入到2期睡眠，所有患者的通气量均下降，慢阻肺患者主要表现为呼吸驱动下降，膈肌活动也随之减弱，但OSA患者的膈肌活动增加，呼吸中枢有一定的代偿作用，而重叠综合征患者的膈肌活动没有明显变化，这表明当慢阻肺合并轻中度OSA时，OSA引起的膈肌代偿作用可能减轻慢阻肺原有的病情。另外，Krachman等[6]发现，气体陷闭更明显的慢阻肺患者AHI更低，二者呈负相关，因而认为慢阻肺带来的肺充气和气体陷闭对上气道的开放具有稳定作用，增加呼气末肺容积可降低上气道可塌陷性。也有学者发现在NREM睡眠期增加肺容积可增强上呼吸道的稳定性，降低慢阻肺患者对无创正压通气压力的需求。目前认为，慢阻肺带来的低体重、肺气肿、REM期睡眠减少以及氨茶碱的应用等可以防止OSA的发生。因此，慢阻肺与OSA的相互作用，最终影响如何取决于合并OSA的严重程度。
二、慢阻肺合并OSA对左心功能的影响
1．慢阻肺对左心功能的影响：
对左心功能的评估多采用超声心动图进行，评估指标包括左心室射血分数、收缩力、左心室舒张末期容积及左心室结构等，不同研究采用的指标不完全一样。文献报道，即使校正了吸烟、肺动脉高压、年龄和性别等因素，心血管疾病依然是慢阻肺的主要并发症，其中，缺血性心脏病和心功能不全是影响疾病自然病程的主要因素。在慢性心功能不全患者中，超过20%的慢阻肺患者合并左心功能异常[7]，这可能与持续存在的低水平系统性炎症有关。Pizarro等[8]比较了慢阻肺患者和吸烟对照人群的左心功能，发现前者左心室形变能力明显下降。Kalaycıoğlu等[9]进一步观察了慢阻肺患者病情程度和左心室收缩力的关系，发现BODE指数越高，左心室损伤越重。应用斑点追踪超声心动图技术，Pizarro等[8]发现慢阻肺患者左心功能异常主要表现在左心室局部尤其是心尖室间隔长轴张力损伤，且随着GOLD分级的增加而损伤渐重，这可能与慢阻肺引起的右心收缩功能障碍有关。即使没有心功能异常，慢阻肺患者应用双联支气管扩张剂治疗也可增加左心室的舒张末期容积[10]。
2．OSA对左心功能的影响：
OSA引起的慢性间歇低氧、交感神经活动增强等病理生理学变化可导致血压升高、心律失常和内皮功能损伤[11]，均可使后负荷增加而损伤左心功能，表现为左心室舒张末期容积增大、射血分数降低等。目前已明确，OSA是继发性高血压的常见原因之一，流行病学调查结果显示，50%的OSA患者存在高血压，而30%的高血压患者同时患有OSA。另外，OSA与夜间心绞痛、心律失常、冠心病难以控制密切相关。一项多民族研究结果显示，在1 465例冠心病患者中OSA的发生率高达65.2%，与无OSA临床表现的人群相比较，无论白种人、黄种人还是非洲裔、西班牙裔，重度的OSA患者均有更高的冠心病罹患倾向[12]。近年来的研究提出，OSA既是冠心病的独立预测因子，也影响冠心病疾病的结局和预后。针对OSA应用无创通气治疗后，患者左心室射血分数明显改善[13]。
3．慢阻肺合并OSA对左心功能的影响：
慢阻肺和OSA均可独立引起心血管疾病发生率增加，易引起慢阻肺和OSA并存的情况如吸烟、肥胖也是发生心血管疾病的高危因素[14]。有学者对11项研究超过4 500万例慢阻肺患者和同样数量的对照者数据进行了荟萃分析，发现重叠综合征患者的心血管疾病发生率较高（OR值为2.46，95%CI：2.02~3.00）[15]，这一结果和之前的系统性回顾（OR值为1.90，95%CI：1.59~2.28）[16]一致。近期的研究结果表明，重叠综合征患者较单纯OSA患者有更高的几率出现高血压、糖尿病、代谢综合征和新发心房颤动[17]。因此，当患者同时存在慢阻肺和OSA时，左心功能损伤较单独疾病明显增加。但也有文献报道慢阻肺合并OSA后左心功能不全没有明显加重。Pizarro等[8]调查了85例门诊慢阻肺患者，观察到患者慢阻肺本身的严重程度与左心功能损伤密切相关，进一步进行睡眠监测，发现其中5.9%合并OSA，但患者的左心功能并未因合并OSA而发生变化。Sharma等[18]观察了18例慢阻肺患者，其中7例合并OSA，AHI为（27.5±14.8）次/h，左心室功能参数（如左心室舒张末期容积、左心室重塑指数等）在单纯慢阻肺和重叠综合征患者间差异没有统计学意义。这些结果可能与上述研究中OSA均为中度、重叠综合征发生率低有关。Naghshin等[19]对正常小鼠应用模拟OSA的低氧模式-慢性间歇低氧处理4周，发现左心室功能明显改善，进一步对充血性心力衰竭模型小鼠给予4周的慢性间歇低氧暴露，发现其左心室收缩、舒张功能的指标好转，未见左心室肥厚，再一次证明由于慢性间歇低氧带来的适应性反应使得心力衰竭小鼠的左心功能反而得到改善。但当慢性间歇低氧持续8周时，小鼠的左心功能表现为损伤，射血分数下降[20]。上述结果再一次说明，当慢阻肺合并OSA时，对心功能尤其是左心功能的损伤程度取决于两种疾病的严重程度，慢阻肺越重、OSA越重，左心功能越差，若OSA严重程度为轻度，其引起的代偿性改变不会加重、甚至改善慢阻肺引起的左心损伤。
4．慢阻肺合并OSA引起左心功能损伤的机制：
慢阻肺和OSA引起心功能损伤的机制相似，其病理生理学变化包括慢性低氧、氧化应激、交感神经兴奋、系统性炎症等均参与心血管病的发生和发展[21]。（1）慢性低氧：慢阻肺合并OSA的低氧模式是在持续低氧的基础上夜间反复发生的低氧-复氧循环，这个过程与缺血-再灌注损伤类似，可促进大量活性氧产生，损伤血管内皮功能，还可增加血管收缩内啡肽水平、增加外周化学感受器和交感神经活性。（2）交感神经兴奋性增高：OSA和慢阻肺均可引起交感神经兴奋性增高，增加儿茶酚胺水平，尤其在夜间呼吸暂停时，这些进而导致血管收缩、心率加快、血压升高，加重心肌工作负荷。（3）炎症与氧化应激：OSA与慢阻肺都都属于慢性炎症性疾病，都伴有氧化应激，因此患者体内TNF-α、IL-6、IL-8等炎症子水平明显明显增加，加重心脏损伤。（4）胸内负压增加：由于用力呼吸或呼吸暂停引起的胸内负压增加可导致左心室跨壁压增大，长期存在可促使心腔扩张，对抗心脏向心性收缩，增加心脏收缩负荷，引起心脏扩大甚至扩张性心肌病、心功能下降。另外，胸内负压增大还可促进静脉血回右心，进一步导致左心室顺应性和容量下降。（5）睡眠质量降低：OSA常表现为睡眠片段化、睡眠效率降低，慢阻肺患者也常常由于咳嗽、气短而出现失眠和睡眠质量下降。已有文献报道，睡眠剥夺可明显增加动脉硬化、内皮功能紊乱、交感神经活性，进而增加心血管病发病率。另外，睡眠持续时间与动脉粥样硬化形成关系密切，一项对3 974名志愿者随访的研究发现，与睡眠时间7~8 h者相比，睡眠时间不到6 h者动脉粥样硬化风险可增加27%[22]。（6）血液黏滞度增加：OSA可通过增加夜间儿茶酚胺水平引起血小板活化和聚集、斑块形成、红细胞容积升高、纤维蛋白原增加、血液黏度增加，继而形成血栓，增加左心负荷。同样，高血液黏滞度、肺栓塞也是慢阻肺的常见并发症。当慢阻肺合并OSA没有得到相应治疗时，上述因素将持续存在，可导致左心室重塑。
总之，慢阻肺和OSA都会影响左心功能，二者合并时，左心功能的损伤程度是否进一步加重尚需要仔细评估，根据损伤情况选择相应的治疗原则：若以OSA为主、慢阻肺很轻，主要治疗睡眠呼吸暂停，以无创通气治疗为主，监测、预防慢阻肺急性加重；若以慢阻肺为主、OSAS很轻，则以治疗慢阻肺为主；若同时存在中重度慢阻肺和OSA，需要强化对两种疾病的联合治疗，保证患者的通气量和对氧的需求，预防、减少和治疗合并症。
