肿瘤微环境（Tumor Microenvironment）是近十年来癌症研究进展最快的领域之一，是当前癌症研究的热点[1,2]。肿瘤微环境是指由肿瘤细胞与其周围环境所组成的高度异质性的、且随着肿瘤发展而不断进化的微小生态系统。它主要包括肿瘤细胞、肿瘤相关成纤维细胞及免疫细胞，肿瘤细胞外基质及其降解酶，肿瘤细胞外各种生长因子、炎症因子以及特殊理化特征（如低氧、低pH）等。肿瘤细胞可以改变肿瘤微环境，而改变了的肿瘤微环境又反过来作用于肿瘤细胞，影响肿瘤恶性行为[3]。
在肿瘤微环境与肿瘤转化医学研究方面，我们通过肝癌患者癌组织和癌旁肝组织全基因表达芯片分析，发现肿瘤微环境分泌蛋白DKK1（Dickkopf-1）在成人正常组织中仅胎盘和胚胎组织中表达[4,5]，在人类多种肿瘤包括肝癌中特异高表达，并在人类多种肿瘤细胞培养上清和肝癌患者血清中检测到其分泌性高表达[6-8]，可作为肿瘤血清蛋白候选标志物用于肿瘤血清诊断。在此基础上，我们设计并开展了肿瘤血清蛋白候选标志物DKK1用于肝细胞癌血清诊断的大规模临床多中心Ⅱ期试验研究，通过检测肝细胞癌患者、慢性乙型肝炎患者、肝硬化患者及正常健康人血清中DKK1的表达情况，发现血清DKK1蛋白可以诊断肝细胞癌，尤其是早期肝细胞癌（巴塞罗那标准BCLC 0+A期）和AFP阴性（血清AFP≤20 ng/mL）肝细胞癌，可以鉴别诊断肝细胞癌和慢性肝病患者，联合AFP可提高肝癌诊断率。研究结果以“快速通道”在国际临床肿瘤学权威杂志《柳叶刀肿瘤学（Lancet Oncology）》发表[9]，同期该杂志为此配发了专评，国际肝癌协会前主席Jurdi Bruix在专评中肯定了我们的研究成果，并认为值得进一步研究[10]。论文发表后，《Nature China（自然中国）》和《Springer Healthcare News（Springer卫生保健新闻）》等作为亮点，对我们的论文相继进行了重点介绍，评价我们的发现可弥补甲胎蛋白（AFP）在肝癌诊断“假阴性（false-negative）”和“假阳性（false-positive）”方面的不足；德国Rolf Lamerz教授在专业杂志《Digestion（消化）》的Editorial（编辑社论）中介绍了我们的研究成果[11]；香港大学Irene Oi-Lin Ng教授等在《Future Oncology（未来肿瘤学）》杂志撰文，以优先论文评价的形式专门介绍了我们的发现和研究成果[12]。
此外，我们通过表达谱芯片系统分析了肝癌中位于21号染色体上的差异表达基因，发现RCAN1（Regulator of calcineurin 1）基因在肝癌中显著下调，通过进一步检测RCAN1三种剪接体在肝癌组织及配对癌旁肝组织中的表达变化，证实是剪接体RCAN1.4（Regulator of calcineurin 1 gene isoform 4）在肝癌组织中表达显著下调。RCAN1.4的低表达与肝癌患者的预后不良显著相关，过表达RCAN1.4可抑制肝癌细胞的增殖、运动和侵袭能力，而干扰RCAN1.4则促进肝癌细胞的增殖、运动和侵袭。在体内实验中，证实RCAN1.4具有抑制肝癌转移的功能。采用特异性siRNA进行干扰实验，发现RCAN1.4通过调控CaN/NFAT1通路参与肝癌细胞的运动和侵袭过程。机制研究发现，该基因表达下调可导致肝癌细胞内CaN/NFAT信号通路的过度激活，从而通过转录调控促进细胞因子IGF1和VEGFA等的表达分泌，形成促癌微环境，最终促进肝癌的恶性进展。研究还发现，钙调磷酸酶（CaN）抑制剂Cyclosporine A对敲减RCAN1.4的人源性肝癌异种移植模型具有很好的肿瘤抑制效果，提示Cyclosporine A等药物对低表达或不表达RCAN1.4的肝癌患者具有潜在的治疗作用，有望为RCAN1.4低表达或不表达的肝癌患者提供新的个体化治疗策略，研究结果发表于Gastroenterology[13]。
以往的癌症研究较多集中于肿瘤自身和肿瘤细胞内发生的分子事件。近年来，肿瘤微环境在肿瘤基础研究和肿瘤转化医学中的作用受到广泛关注。肿瘤治疗的新方法不仅仅限于肿瘤细胞，还可以针对非肿瘤细胞，肿瘤是肿瘤细胞、基质细胞、分泌因子和基质成分的复杂整合体，不仅仅是肿瘤细胞，肿瘤微环境中的每一个成员或成分都可能预示着潜在的癌症治疗靶点[14]。本实验室长期致力于肿瘤微环境与肿瘤标志物、肿瘤转移、肿瘤耐药等方面的研究，在肿瘤微环境研究领域，取得了系列研究成果，相关论文以通讯作者发表于Lancet Oncology、Gastroenterology、Cancer Research、Oncogene等国际学术期刊[9,13,15-19]，获中国发明专利3项、美国专利2项，实现专利许可转化2项。
参考文献
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作者介绍
覃文新
研究员，博士生导师，上海市肿瘤研究所副所长，癌基因与相关基因国家重点实验室研究组长。1981-1985年就读于武汉大学生物系，获理学学士学位，1998年在上海医科大学获博士学位，至在美国系统生物学研究所（Institute for Systems Biology, ISB）从事访问研究。主要从事肿瘤标志物与肿瘤早期诊断、肿瘤微环境与肿瘤转移研究。研究成果以通信作者发表在Lancet Oncology《柳叶刀肿瘤学》、Gastroenterology《胃肠病学》、Cancer Research《癌症研究》、Oncogene《癌基因》等国际学术期刊。出版《肿瘤微环境》学术译著1部，参编《Primary Liver Cancer》英文著作1部。作为第一申请人，获美国专利2项、中国发明专利3项，实现专利许可转化2项。
