研究简介
临床专家与思路迪医学部合作的一项真实世界研究探索了特定信号通路基因变异的晚期多线治疗失败后的乳腺癌患者人群中，依维莫司相比常规治疗的疗效及安全性。
研究发现
1、66.7%的晚期难治性乳腺癌存在PI3K/AKT/mTOR通路基因变异；
2、在上述患者中，依维莫司跨适应症治疗相比于常规治疗（经验治疗、最佳支持治疗）与较差的PFS显著相关。
研究结果于8月6日在线发表于Cancer Medicine（IF 3.4,Everolimus-containing therapy versus conventional therapy in the treatment of refractory breast cancer patients with PI3K/AKT/mTOR mutations: A retrospective study）。
研究背景
大部分的晚期乳腺癌患者最终会对标准治疗方案产生耐药，多线标准治疗失败后治疗策略的选择是临床中的难点和研究热点。随着二代测序技术（next generation sequencing, NGS）被FDA批准用于肿瘤的伴随诊断及辅助诊断，通过NGS检测发现可用药的基因变异从而指导下一步治疗方案的观念也日益被医生和患者所接受，在临床中的应用也越来越广泛。既往研究报道，34.9%~51.6% 的晚期实体瘤患者可通过NGS检测发现可用药变异，其中PI3K/AKT/mTOR是最常见的变异通路。mTORC1抑制剂依维莫司是针对PI3K/AKT/mTOR通路的靶向药物之一。因此，在对标准疗法抵抗的晚期难治性实体瘤患者中，依维莫司常被跨适应症使用以期控制具有上述基因变异患者的病情。既往多项案例报道提示，存在PI3K/AKT/mTOR通路变异的三阴性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌、胃癌患者对依维莫司治疗敏感。但BOLERO-2研究提示，在激素受体阳性HER2阴性乳腺癌患者中，依维莫司的获益不受PIK3CA基因状态的影响。II期研究SHIVA发现，存在PI3K/AKT/mTOR通路变异的晚期多线治疗失败的肿瘤患者（不区分肿瘤类型）接受含依维莫司治疗较医生的经验治疗并不能提高患者的PFS（HR 0.79, 95%CI 0.51-1.24; P=0.30）。在乳腺癌中，PI3K/AKT/mTOR通路变异是内分泌治疗和抗HER2治疗的重要耐药原因。目前在激素受体阳性HER2阴性绝经后乳腺癌患者中，依维莫司联合治疗（依西美坦/氟维司群/他莫昔芬）是标准治疗方案之一。但依维莫司在PI3K/AKT/mTOR通路变异的晚期多线治疗失败的乳腺癌患者中的疗效仍不明确。
基于上述背景，南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）、浙江省肿瘤医院与思路迪医学部共同设计并开展了一项回顾性研究，旨在评估依维莫司跨适应症治疗对比常规治疗在携带PI3K/AKT/mTOR通路变异的难治性乳腺癌患者中的疗效及安全性。
研究设计
研究连续纳入上述研究中心在7月至10月之间接受了NGS检测（至少包含19个PI3K/AKT/mTOR信号通路基因的Panel，检测平台为上海思路迪医学检验所）的78例晚期乳腺癌患者，符合入组条件的患者纳入该研究（1.晚期多线标准治疗失败的乳腺癌患者；2.具有PI3K/AKT/mTOR信号通路基因变异；3.接受了依维莫司治疗或常规治疗，包括经验治疗或最佳支持治疗，该研究中接受依维莫司治疗的患者均为跨适应症治疗，且HER2阳性患者须同时联合抗HER2治疗）。首要研究终点为依维莫司治疗组相比于常规治疗组间无疾病进展时间（progression-free survival, PFS）的差异，次要研究终点为客观缓解率（overall response rate, ORR）和安全性。
研究结果
78例晚期乳腺癌患者中，52例（66.7%）存在PI3K/AKT/mTOR通路变异，最常见的变异基因是PIK3CA（76.9%，40/52）。最终32例患者符合标准纳入本研究，其中19例（59.4%）患者接受了含依维莫司治疗，13例患者接受了常规治。72.7%的患者至少接受过二线治疗失败，且大部分患者存在内脏转移。研究发现，依维莫司治疗组的中位PFS为1.9个月，常规治疗组的中位PFS为3.6个月。依维莫司治疗与较差的PFS显著相关（HR 3.6；95% CI 1.48-8.81; P=0.0005）（下方左图）。在COX多因素分析中（纳入年龄、激素受体状态、HER2状态、治疗分组），治疗分组是PFS的独立预测因素（HR 2.24; 95% CI 1.34-3.75; P= 0.002）。依维莫司组和常规治疗组的ORR分别为15.4%（2/13）和23.1%（3/13）（P=1.000）。依维莫司组中获得部分缓解的两位患者均携带PIK3CA突变；常规治疗组中获得部分缓解的3位患者中两位患者携带PIK3CA突变，一位患者携带PIK3R1突变（下方右图）。
依维莫司治疗组的3-5级治疗相关不良事件发生率为26.3%（5/19），常规治疗组为38.5%（5/13），两组之间无显著统计学差异（P=0.699）。依维莫司组最常见的治疗不良事件为胃炎（5/19, 26.3%）和贫血（5/19, 26.3%）, 常规治疗组则为中性粒细胞减少症（4/13, 30.8%）和贫血（4/13, 30.8%）。
这项真实世界的回顾性研究提示：存在PI3K/AKT/mTOR信号通路基因变异的难治性乳腺癌患者中，跨适应症使用依维莫司带来的获益可能是有限的，需要进一步前瞻性研究来明确其疗效。
研究局限性
研究样本量较小，且为回顾性研究，可能存在某些不可避免的混杂因素，因此具有一定的局限性。此外，入组的患者均经过多线治疗失败，且可能同时伴有其他通路的变异，可能会影响依维莫司的获益。
南京医科大学附属第一医院（江苏省人民医院）的殷咏梅教授为本研究的通讯作者，浙江省肿瘤医院的王晓稼教授为本研究的共通讯作者，浙江省肿瘤医院的陈占红教授为本研究的第一作者。研究同时获得国家自然科学基金重点项目、国家重点研发计划项目等基金资助。
