自身炎症性疾病（AID）又名自身炎症发热综合征（AIFS）或遗传性周期发热综合征（HPFS），是一组遗传性复发性非侵袭性炎症性疾病。本病于生后早起发病，有一定地域和种族分布，中东和欧美多见，中国和日本也有报道。本组疾病由炎症反应信号途径分子基因突变所致，以发热、皮疹、关节痛、关节炎、眼部病变为突出症状，可累及全身多脏器和多系统，并多伴有免疫异常及代谢障碍。本组疾病一般在儿童期起病，具有下列共同特征：1）复发性和周期性发热；2）发热持续时间大多相同，少则2～8天，多则2～4周，比一般的原因不明发热时间短；3）多系统炎症（滑膜、浆膜及眼、皮肤等炎症表现）；4）自限性；5）实验检查中急性期反应物显著升高，但始终查不到感染性病原，迄今也未查到任何自身免疫疾病的特征；6）在无症状间歇期患者可完全正常。儿童自身炎症性疾病分类见表1。下面将介绍几种主要的疾病。
表1 自身炎症性疾病的分类
一、非特异性斑丘疹伴周期性发热和腹痛（经典的周期性发热综合征）
1.
短期的反复发热（＜7d）
FMF:家族性地中海热
HIDS：甲羟戊酸激酶缺乏/高IgD伴周期性发热综合征
2.
长期的反复发热（＞7d）
TNF受体相关周期性发热综合征
二、嗜中性粒细胞荨麻疹（卟啉病）
1.
短期反复发热（经典＜24h）
CAPS/FCAS:家族性寒冷性自身炎性综合征
CAPS/MWS:穆克勒-维尔斯综合征
2.
长期低热
CAPS/NOMID：新生儿起病的多系统炎性疾病/慢性婴儿神经皮肤关节综合征
三、肉芽肿性皮损伴低热
Blau综合征/儿童肉芽肿性关节炎
四、脓疱疹和周期性发热
1.
伴炎性骨病
DIRA：IL-1受体抗体缺乏
Majeed综合征
2.
伴化脓性关节炎
PAPA:化脓性无菌性关节炎伴脓皮病性坏死和痤疮
3.
伴炎症性肠病
早期起病的炎症性肠病
4.
无其他器官受累
DITRA：IL-36受体抗体缺乏
CAMPS：CARD14介导的皮疹
五、非典型的嗜中性粒细胞皮疹伴组织细胞浸润
蛋白酶体相关的自身炎症反应综合征
六、自身炎性疾病伴免疫缺陷综合征
1.
PLAID：PLCγ2相关的抗体缺乏伴免疫失调
2.
APLAID：自身炎性反应伴PLCγ2相关的抗体缺乏伴免疫失调
3.
HOIL-1缺乏
一、冷卟啉相关的周期性发热综合征
冷卟啉相关的周期性发热综合征（CAPS）是一组罕见的常染色体显性遗传的自身炎性疾病，发病与位于1q44上的CIAS1基因突变有关。包括家族性寒冷性自身炎症综合征（FCAS）、穆克勒-韦尔斯综合征（MWS）及新生儿起病的多系统炎性疾病/慢性婴儿神经皮肤关节综合征（NOMID/CINCA）三种表现型。
FCAS患者多于生后6个月内发病，症状发生于暴露寒冷环境后数小时内，主要临床症状包括发热、荨麻疹或荨麻疹样皮疹、关节痛、结膜炎，尚可出现头痛、肌肉酸痛、乏力等全身非特异性症状。重症患者可出现肾脏淀粉样变，常为致死原因。症状通常在24h内自行缓解，次日复发，持续终生。实验室检查异常有白细胞增多、血沉（ESR）增快和C反应蛋白（CRP）升高等。皮肤病理无特异性。
Hoffman等曾提出6条支持FCAS的诊断标准：①暴露于寒冷环境后出现反复间歇性发热、皮疹；②遗传特性为常染色体显性遗传；③发病年龄为生后6个月内；④症状大多在24h内自行缓解；⑤症状发生时有结膜炎表现；⑥没有耳聋、眶周水肿、淋巴结肿大和浆膜炎症状。
MWS于1962年被首次报道。本病常于婴幼儿期起病，首发症状为周期发作性非瘙痒性荨麻疹，皮疹可由寒冷诱发，伴低热、关节痛、结膜炎、头痛、乏力和腹痛等症状。至青少年期，出现进行性感音神经性耳聋症状。成年期不少患者可继发系统性淀粉样变，累及肾脏时预后不佳。其他常见临床表现包括：口腔、外阴溃疡、胱氨酸尿症、鱼鳞病和显微镜下血尿。部分患者可有特殊面容，表现为凸额、鞍鼻，还可出现身材矮小和弓形足。
本病在发作期出现ESR增快、白细胞和CRP明显升高，免疫球蛋白升高，血浆淀粉样蛋白A增加。皮肤组织病理为非特异性炎症改变。
NOMID/CINCA于1981年首次被描述。本病生后就可开始发病。约50 %患儿为足月小样儿。皮疹、关节病和神经系统症状是其典型三联征。皮疹见于所有患者，多在出生时出现，为无瘙痒移行性荨麻疹，这些皮疹在一昼夜内就可变形。关节症状可为关节痛、关节肿胀、关节积液，严重病例可出现关节明显畸形。神经系统受累表现为头痛、癫痫、短暂偏瘫、腿部肌肉痉挛，可出现慢性脑（脊）膜炎、脑萎缩、脑积水、视乳头水肿和感音神经性耳聋，部分患者随着病程延长可有智商下降。眼部受累可出现进行性视力下降，严重患者可出现失明。此外，患儿常有凸额塌鼻样特殊面容，身材矮小和声音嘶哑，亦可出现肝脾肿大和淋巴结肿大。少数患者可出现继发淀粉样变。
实验室检查可有白细胞和血小板升高、低色素性贫血。ESR增快和急性时相反应物水平升高。头颅影像学检查可见有脑室扩张、脑沟变浅。
CAPS的诊断主要依靠其典型的临床表现，确诊需行基因学检测。NSAIDs可以用来减轻疼痛。糖皮质激素可以减轻发热和疼痛，但对皮肤、中枢神经系统和关节病变则无作用。慢作用抗风湿药和细胞毒药物效果不好。最近有报道称IL-1抑制剂如阿那白滞素（anakinra）、利纳西普（rilonacept）和卡那奴单抗（canakinumab）对此类疾病有一定的疗效。
二、家族性地中海热
家族性地中海热（FMF）于1945年由 Siegal首先报道，曾被称为良性阵发性腹膜炎。FMF一般发生在地中海一带，特别是东岸的各民族中，在地中海以外地区为罕见病。本病是一种常染色体隐性遗传性疾病，其致病基因是定位于16p13的MEFV基因，迄今已发现50余种突变，大多在外显子10，最常见的突变为M694V和V726A。
FMF临床表现复杂多样，但以反复发作的高热伴浆膜炎为特征。通常先发生多浆膜炎，一般持续1～3d，然后发热，并出现短暂的、各种形式的皮疹，大多在下肢。多浆膜炎主要是腹膜炎（85％～95％）、胸膜炎（单侧，25％～80％）以及滑膜炎（非外伤性单关节炎，主要在膝、踝和手，50％～70％）。无热间歇期为1周至3个月或4个月。80％患者发病在10岁前，10％在20岁前。本病最严重的并发症是肾脏淀粉样变性，可致慢性肾功能衰竭。
本病发作时CRP、纤维蛋白原和血清淀粉样蛋白质A均升高。如见蛋白尿，提示肾脏淀粉样变性可能。
在FMF好发地区，诊断主要依据临床表现，如家族史阳性并且秋水仙碱诊断治疗有效可进一步支持诊断。在非FMF好发地区，家族史阴性时临床诊断较为困难，此时需行MEFV基因测序明确诊断。
自1972年起秋水仙碱被用于治疗本病，可控制疾病发作及预防肾脏淀粉样变性及其所致的肾功能衰竭。根据FMF研究中心的建议，秋水仙碱的推荐维持剂量是1mg/d。对秋水仙碱耐药或过敏者可选用IFN-α、沙利度胺或肿瘤坏死因子拮抗剂。FMF的预后取决于淀粉样变性发生与否，系统性淀粉样变性可致不可逆性肾损伤是FMV的主要死亡原因。
三、甲羟戊酸激酶相关的周期性发热综合征(MAPS)
甲羟戊酸激酶相关的周期性发热综合征(MAPS)于1984年被首次报道，重型称甲羟戊酸尿症，轻型的MAPS被称作高IgD周期性发热综合征(HIDS)。
高IgD周期性发热综合征是常染色体隐性遗传性疾病。1999年证实HIDS相关基因甲羟戊酸激酶(MVK)基因位于12q24，MVK是指甲羟戊酸酶，是胆固醇代谢的关键酶之一，也和类异戊二烯的生物合成有关，绝大多数HIDS病例在V377 I位的缬氨酸被异亮氨酸替代，其次为I268T突变。
HIDS典型表现为反复发热、寒颤、头痛和腹痛、腹泻、呕吐及（或）肝脾肿大等腹部症状，以及淋巴结肿大和斑丘状皮疹。80％的患者有对称性多关节炎，主要累及大关节，个别患者在口腔或阴道内出现疼痛性溃疡。起病多在婴儿期，发热持续3～7d，无热间歇期不一致（4～8周）。
本病发作时急性时相反应物明显升高。诊断除临床表现外，主要是持续性多克隆血清IgD水平升高，但必须至少在1个月内重复测定1次。IgD升高程度与病情和发热频度并不相关。此外，约50%病例的血清IgA也同时升高，甚至只有IgA升高而IgD正常者，约1/ 4病例IgG也升高。该病确诊需测定MVK活性和进行MVK基因分析。
治疗主要为对症处理，如秋水仙碱、免疫球蛋白、环孢素、萘普生、反应停等药，但均不能预防发作，个别病例用激素有效。近年来用辛伐他汀治疗HIDS，可缓解炎症，缩短发热时间，降低尿中甲羟戊酸，且未见任何副作用。HIDS急性期，血清TNF-α升高，故TNF-α拮抗剂可取得较好疗效。有报道阿那白滞素对本病有效。此病一般均持续终身，但发作随年龄增长而减少和减轻，可数月甚至数年不发作。
四、肿瘤坏死因子受体相关的周期发热综合征
肿瘤坏死因子受体相关的周期发热综合征（TRAPS）首先于1982年在一爱尔兰/苏格兰家族中发现，1998 年又在澳大利亚确诊1例来自苏格兰的家族病例，后又相继在其他各国发现。
TRAPS是一种常染色体显性遗传性疾病，致病基因TNFRSF1A，目前为止已发现TNFRSFlA上有82个以上的单基因突变与TRAPS相关，绝大多数为替代突变。突变直接影响其编码蛋白的胞外区。
本病大多在婴儿期后20岁前发病。临床特点是持续发热1周左右或数周，反复出现，体温多高于38℃，最高可达41℃，但只有50％病例初始即发热。肌痛见于所有的TRAPS患者，典型表现是累及某一个肌群并在发作的过程中时轻时重，有触痛，呈离心性分布。当累及关节时经常出现滑膜炎和渗出液，伴有短暂的受累肢体的挛缩。最常见和显著的皮肤表现是离心性的移行红斑，与肌痛受累区重叠。这些皮损有触痛，皮温高，压之褪色，大小l～28cm。虽然大多数都发生在1个区域，但是偶尔也可累及2个区域。其他的较不特异的皮肤表现为荨麻疹和广泛的红色斑块和斑点。腹痛见于92％的患者，提示有腹腔内或腹壁肌肉的炎症。伴或不伴肠梗阻的呕吐和腹泻常见。82％的患者在发作时有结膜炎，眶周水肿或眶周疼痛。胸痛可能为骨骼肌肉或胸膜受累所致，见于57％的患者。发作时睾丸痛和阴囊痛也有报道。严重的淋巴结病不多见。如出现亦多只见于1个解剖区域。
在发作期间如中性粒细胞和 CRP增高、出现以IgA为主的高免疫球蛋白血症、并证实血清中可溶性1-TNF受体水平下降，即可诊断为 TRAPS。然而，有时这些数值也可正常。因可溶性1-TNF受体由肾排出，如并发肾脏淀粉样变性，则血清1-TNF受体值可升高。此时需用 TRAPS相关性突变的分子遗传学检查来证实。本病鉴别诊断包括所有其他的周期性发热疾病，最后的确诊依靠基因突变分析。
目前，对症治疗仍选用激素，肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂作为该病的新疗法，现已应用注射用重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白，可缓解病情、缩短病程、减少发作，替代或减少激素的治疗需要量，对肾脏淀粉样变性也有改善作用。英夫利西单抗的治疗效果目前还不确定。
TRAPS病程为良性过程，预后的关键是有无淀粉样变性并发症，可发生在肾脏，肝脏也可发生，严重时发展为肝功能衰竭。
五、化脓性无菌性关节炎伴脓皮病性坏死和痤疮
化脓性无菌性关节炎伴脓皮病性坏死和痤疮综合征（PAPAS），属于常染色体显性遗传性疾病，由位于15q22-24的PSTPIP1（脯氨酸/丝氨酸/苏氨酸磷脂酶反应蛋白1），即CD2BP1基因突变引起。
PAPAS于1997年被首次描述，化脓性无菌性关节炎、囊肿性痤疮和化脓性坏疽是其常见的临床表现。关节炎通常在儿童期出现，常累及l～3个关节，反复发生，脓性和嗜中性物质可在受累关节大量聚集，最终导致不可逆的滑膜和软骨破坏。皮肤表现多在10～20岁时出现，为间断、反复发作的消耗性、侵袭性和溃疡性皮肤损害，多累及下肢皮肤。但这些患者皮肤和关节组织的培养都是无菌的。本病确诊需行基因检测。
皮质类固醇激素对本病有一定疗效。对皮质类固醇激素疗效较差的患者，注射用英夫利西单抗（类克）和IL-1拮抗剂可以使病情得到持续缓解。
六、BLAU综合征
BLAU综合征，即儿童肉芽肿性关节炎，是以肉芽肿性多关节炎、眼葡萄膜炎和皮疹三联征为特点的早期发病的慢性自身炎症性疾病。1985年Edward Blau首先报道了本病。此后以家族形式发病者命名为Blau综合征（BS），散发病例命名为早发性结节病（EOS）。本病患病率尚不清楚，目前全世界有约40个家系报道（包括散发和家族聚集性者）。儿童肉芽肿性关节炎是一种单基因常染色体显性遗传性疾病，无论BS还是EOS，发病均与半胱天冬酶募集域基因15（CARD15），即核苷酸寡聚域基因2（NOD2）突变有关。
皮疹为本病早期最突出的临床表现，一般于生后数月出现，表现为躯干和四肢背面覆有鳞屑的紫红色或黄褐色的丘疹性红斑；关节炎为多关节伴有囊样改变的对称性滑膜炎，常累及双肘关节、双腕关节、双膝关节和双踝关节，近端指间关节早期受累常导致僵直小指；眼睛的肉芽肿性病变大多是双侧的全眼葡萄膜炎，临床表现可以多样，包括白内障、青光眼、视网膜剥离、带状睫状体病等。本病除典型的三联征外还可以表现为多发性大动脉炎、间质性肉芽肿性肾炎、肝脾肉芽肿病变等全身多个脏器受累。近期国外报道BS患者出现中枢神经系统受累的临床表现。
BLAU综合征实验室检查可有轻度贫血，血沉和血管紧张素转换酶可升高，胸片检查肺门淋巴结无肿大，关节片显示骨质疏松，但少见骨质破坏和关节间隙狭窄。
本病需要通过皮肤、滑液或结膜活组织检查以及基因检测来确诊。组织病理学改变可见到非干酪性改变的巨细胞肉芽肿。本病可选用甾体类和非甾体类抗炎药物控制炎症，近年应用TNF拮抗剂取得一定的疗效。虹睫炎时可以局部或全身应用小剂量的糖皮质激素，发生白内障、青光眼及视网膜剥脱时需要外科手术治疗。
本病在国内未见任何报道。北京儿童医院从开始诊断本病，目前已诊断26例，均行病理检查及基因检测。经积极的治疗，所有患儿的病情均得到控制，临床表现均有好转，有的临床表现已消失。
七、慢性复发性多灶性骨髓炎
慢性复发性多灶性骨髓炎（CRMO），即Majeed综合征，属于常染色体隐性遗传性疾病。本病由LPIN2（脂质2）基因突变所致。
本病于1989年被首次提出，不同于孤立的CRMO，除慢性复发性多灶性骨髓炎外还有先天性红细胞生成不良性贫血和炎症性皮肤病。此外与CRMO相比，Majeed综合征的骨骼异常出现的年龄更早，发作频率更频繁、缓解间期更短，而且更可能持续终生。先天性红细胞生成不良性贫血特点是无论在外周血还是骨髓中红细胞体积都偏小，治疗上需要反复输血。炎症性皮肤病从Sweet综合征到慢性脓疱病的皮肤表现均可出现。反复间断的发热和生长发育落后也有报道。
本病确诊除临床表现外需行基因学检测。非甾体抗炎药有一定作用，短期口服皮质类固醇激素可快速控制疾病发作。TNF拮抗剂和IL-1抑制剂对本病可能有一定的疗效。
总之，自身炎症性疾病是一大类与遗传相关的疾病，常为单基因突变所致，基因突变导致和炎症相关的蛋白质表达异常。常在婴幼儿期或儿童期起病。此类疾病临床主要表现为发热、皮疹、骨骼/关节炎症、眼耳鼻五官受累及中枢神经系统等多脏器受累。治疗用IL-1抑制剂、TNF 拮抗剂，或传统的抗炎药物。预后取决于重要脏器受累情况（眼、耳、中枢神经系统,以及淀粉样变的情况），早期诊断、适当治疗可以明显改善预后。
