本文来源：中华结核和呼吸杂志, ,42(4): 314-317.
慢阻肺是一种常见的以持续性呼吸道症状和气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，我国慢阻肺的总体发病率为8.6%，其中20~39岁和40岁以上人群的发病率分别为2.1%和13.7%，是我国引起死亡的第3大原因。随着慢阻肺病情的进展，肺功能逐渐下降，可引起一系列并发症。肺功能检测，特别是第一秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1），是判断呼吸气流受限程度的客观指标和诊断慢阻肺的重要标准之一，在慢阻肺诊断与鉴别诊断、严重程度分级、疾病进展、预后评估等方面均具有重要价值，但仅有12.0%的慢阻肺患者在诊断前曾经进行肺功能检查。也正因如此，本文主要针对肺功能改善对症状、急性加重、患者生存质量和生存期的影响及不同慢阻肺治疗药物在肺功能改善方面的作用进行探讨，重点聚焦目前双联制剂长效M-受体阻断剂[（long-acting muscarinic antagonist，LAMA）/ β2-受体激动剂（long-acting beta2-agonist，LABA），LAMA/LABA]、吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）/LABA及三联制剂LAMA/LABA/ICS在改善肺功能方面的作用。
一、肺功能改善的意义
肺功能与慢阻肺患者的临床症状、急性加重风险、整体生活质量及病死率密切相关，早诊、早治可保护肺功能，延缓其衰退速度，患者可明显获益。
文献报道，FEV1下降与咳嗽、咳痰、喘息及呼吸困难等症状及其加重明显相关。FEV1占预计值%与慢阻肺评估测试（COPD Assessment Test，CAT）量表和改良版英国医学研究委员会呼吸困难问卷（modified british medical research council，mMRC）评分呈负相关。基于ECLIPSE研究人群的慢阻肺进展模型显示，FEV1改善可降低中重度患者急性加重的发生率，FEV1占预计值%每增加1%，中度急性加重风险降低1.1%，重度急性加重风险降低3%，而且，FEV1谷值较基线的改善程度越大，患者短暂呼吸困难指数（transition dyspnea index, TDI）和圣·乔治呼吸问卷（St. George′s Respiratory Questionnaire，SGRQ）评分改善也越明显。
肺功能对慢阻肺患者生存期预测也有一定价值。一项针对老龄人群的多中心研究结果显示，FEV1占预计值%与慢阻肺患者5、10和的病死率呈负相关。西班牙一项长达10~的随访结果显示，慢阻肺患者的FEV1越低，生存期越短；患者FEV1占预计值%≤35%的死亡风险是FEV1占预计值%≥70%人群的6倍。
慢阻肺早期的肺功能尚有一定的可逆性，故治疗越早，气道可恢复的程度越大，因此应提倡治疗前移。在一项多中心、随机、双盲安慰剂对照研究中，我国学者给予841例肺功能Ⅰ和Ⅱ级轻中度慢阻肺患者噻托溴铵或安慰剂治疗并随访2年，发现噻托溴铵治疗组FEV1显著高于安慰剂组（用药后FEV1差异为71~133 ml），FEV1年下降速率由（51±6）ml/年减少至（29±5）ml/年，提示早期治疗可以延缓肺功能的下降速度。
二、不同治疗药物改善
慢阻肺患者肺功能的效果
慢阻肺药物治疗的目标是减轻症状、减少急性加重发生、降低疾病的严重程度、增加运动耐力、提高患者的整体健康状态。吸入性支气管舒张剂是慢阻肺症状管理的核心药物。目前慢阻肺的治疗药物主要分为短效M-受体阻断剂（short-acting anti-muscarinic antagonist, SAMA）或β2-受体激动剂（short-acting beta2-agonist, SABA）、LAMA或LABA及他们之间的组合药物SAMA/SABA、LAMA/LABA、ICS/LABA或LAMA/LABA/ICS三联制剂等，不同药物改善肺功能的效果不同。
（一）单药治疗
因为SAMA和SABA疗效维持时间短（一般<12 h），除用于偶尔出现呼吸困难的慢阻肺患者或缓解即时症状和急救外，慢阻肺创议（GOLD）中一般推荐使用长效LAMA或LABA。SABA与SAMA改善肺功能的作用差异不明显。LAMA与LABA比较，LAMA减少急性加重和改善FEV1的效果优于LABA，因此临床上使用的长效支气管舒张剂多为LAMA。
在一项纳入24项研究（21 311例患者）的荟萃分析中，研究者们比较了不同LAMA在改善肺功能方面的差异。结果显示所有LAMA的疗效均优于安慰剂，在用药12周时，对FEV1谷值与基线值改善最大的是乌美溴铵。在一项多中心、随机、双盲对照研究中，乌美溴铵与噻托溴铵比较可显著改善肺功能[治疗第85天患者FEV1谷值较基线的变化分别为154和95 ml，差异为59 ml，95%CI为29~88，P<0.001]。这一结果在另一项更大型（74项研究，74 832例患者）的荟萃分析中得到了印证，但目前我国LAMA类药物中仅有噻托溴铵上市。
（二）LAMA/LABA和ICS/LABA等双联制剂
GOLD中指出，联合使用不同作用机制和作用时间的支气管舒张剂，与单一支气管舒张剂药量相比，可以增加支气管舒张程度并降低不良反应的发生风险。LAMA/LABA或ICS/LABA协同较单药改善肺功能的效果更好。一项对3项研究的汇总分析结果显示，初始治疗人群（mMRC≥2）在治疗第169天时，LAMA/LABA（乌美溴铵/维兰特罗）与噻托溴铵比较可更大程度改善FEV1（252 ml，107 ml，差异为146 ml，95%CI为102~189，P<0.001）。乌美溴铵/维兰特罗与噻托溴铵维持治疗相比，患者呼吸困难症状得到显著改善（TDI较基线改善≥1）的几率是噻托溴铵的1.78倍。在SHINE研究中，格隆溴铵/茚达特罗与噻托溴铵、格隆溴铵、茚达特罗单药和安慰剂比较可明显改善中重度慢阻肺患者的肺功能，治疗26周后，FEV1谷值与基线值的差异格隆溴铵/茚达特罗组较噻托溴铵提升了80 ml（P<0.001）。在Tonado研究中，对于中度至极重度慢阻肺患者，无论是否使用过ICS，噻托溴铵/奥达特罗与噻托溴铵单药比较可有效改善肺功能；治疗第24周时，2项重复性研究中噻托溴铵/奥达特罗与噻托溴铵治疗组的FEV1谷值与基线值的差异分别为71 ml（95%CI为47~94）和50 ml（95%CI为24~75），差异有统计学意义（P<0.001）。这些研究结果均表明LAMA/LABA与单药和安慰剂相比，改善肺功能的作用更明显。GOLD中指出，症状较重患者的起始治疗可选择LAMA/LABA，对症状改善不理想的患者LAMA/LABA是改善症状的核心药物；而对于血嗜酸粒细胞计数较高或合并支气管哮喘的慢阻肺患者，ICS/LABA可以考虑作为起始治疗或随访用药。
一项系统综述纳入了99项研究，包含了约10万例慢阻肺患者，结果显示双联疗法比LAMA或LABA单药治疗患者的症状改善更明显；在FEV1改善方面，LAMA/LABA疗效更为明显。最近Aziz等在一项基于74项随机对照研究（74 832例患者）的荟萃分析中，比较了SAMA、LAMA、LAMA/LABA和ICS/LABA在肺功能改善方面的差异，研究结果显示用药后12和24周，LAMA、LAMA/LABA及ICS/LABA对肺功能的改善作用优于安慰剂和SAMA单药，除阿地溴铵/福莫特罗之外，所有LAMA/LABA类药物改善肺功能的作用均优于LAMA单药和ICS/LABA。另一项Cochrane系统综述结果同样表明，与ICS/LABA相比，LAMA/LABA可更显著改善用药前FEV1并增加SGRQ评分（≥4分），且降低肺炎的发生率。另外，就药物经济学而言，一项对加拿大、法国、意大利和葡萄牙4国的中重度慢阻肺患者的研究结果表明，使用LAMA/LABA比ICS/LABA更经济。
现有的LAMA/LABA双联制剂很多，但对不同LAMA/LABA药物之间疗效比较的研究较少。有学者尝试通过荟萃分析比较常用LAMA/LABA药物疗效的差异，结果显示，乌美溴铵/维兰特罗（62.5/25 μg）改善肺功能的有效性最佳，其次为格隆溴铵/茚达特罗（50/110 μg）、噻托溴铵/奥达特罗（5/5 μg）和阿地溴铵/福莫特罗（400/12 μg，中国未上市），该结果需要更多头对头的研究结果支持。目前，乌美溴铵/维兰特罗是唯一被头对头研究比较证实有优势的LAMA/LABA。一项纳入多症状中度慢阻肺患者（50%≤舒张后FEV1占预计值%≤70%，且mMRC≥2，同时研究全程不接受含ICS治疗方案）的多中心、随机、开放标签、每期8周的交叉研究结果显示，乌美溴铵/维兰特罗与噻托溴铵/奥达特罗相比，达到优势分析终点时，FEV1改善更明显（180 ml，128 ml，95%CI为28~77 ml，P<0.001），其中谷值平均改善多达52 ml。A2349和A2350是两项重复随机、双盲、主动控制的交叉研究，比较了格隆溴铵/茚达特罗与乌美溴铵/维兰特罗对中重度气流受限慢阻肺患者的治疗效果。治疗12周时，非劣性分析结果显示，格隆溴铵/茚达特罗组FEV1曲线下面积（FEV1AUC0-24h）较基线改善程度小于乌美溴铵/维兰特罗，未达到非劣性终点[A2349研究中的差异为-11.5 ml（95%CI为-26.0~-3.8）；A2350研究中的差异为-18.2 ml（95%CI为-34.2~-2.3）]。在已宣布的格隆溴铵/富马酸福莫特罗与乌美溴铵/维兰特罗的头对头研究中，接受格隆溴铵/富马酸福莫特罗治疗的中度至极严重慢阻肺患者的FEV1峰值没有表现出优效，FEV1谷值也未表现出非劣效。
（三）LAMA/LABA/ICS三联制剂
尽管三联制剂在中国还没有上市，但在国际上已经受到越来越多的关注。IMPACT研究纳入了10 355例CAT≥10、FEV1占预计值%<50%、近1年发生≥1次中至重度急性加重或FEV1预计值在50%~80%且近1年发生≥2次中至重度急性加重的患者。随访52周时，三联复合制剂糠酸氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗对改善肺功能、减少急性加重、降低治疗过程中的全因病死率均优于其成分的LABA/LAMA和ICS/LABA双药治疗，但作者指出，与乌美溴铵/维兰特罗相比，三联制剂组肺炎的发生率更高。在纳入症状且有急性加重风险的慢阻肺患者的FULFIL研究中，治疗24周时，与ICS/LABA（布地奈德/福莫特罗）比较，三联复合制剂糠酸氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗可以明显改善FEV1谷值的作用更明显、圣·乔治呼吸问卷评分，可以明显降低急性加重发生的风险，该研究同时还比较了我国患者与其他国家患者及总体意向治疗人群的获益情况。与ICS/LABA相比，LAMA/LABA/ICS可更大程度改善我国患者的肺功能（FEV1谷值平均差异高达195 ml），显示了LAMA/LABA/ICS在慢阻肺治疗中的前景。
GOLD 中已将2种LAMA/LABA/ICS三联药物列为慢阻肺患者常用的维持药物。因此，对于随访不理想的患者，尤其是急性加重发生控制不佳的患者，可考虑选择LAMA/LABA/ICS，但考虑到ICS的不良反应，选用三联药物时需要综合考虑血嗜酸细胞计数和患者的急性加重风险（嗜酸细胞≥300或嗜酸细胞≥100且发生≥2次重度急性加重/1次住院时推荐），并严密监测患者的临床症状。
三、总结和展望
肺功能是判断呼吸气流受限的客观指标，在慢阻肺诊断、病情进展、预后评估等方面均有重要的临床参考价值，并与慢阻肺患者的症状表现、急性加重的发生率、生存质量和生存期均密切相关，争取更早、更大程度地改善患者肺功能可以延缓病情进展，取得更佳的临床疗效。
不同的治疗慢阻肺的药物对改善肺功能的疗效可有一定区别。总体而言，在肺功能改善方面，三联优于双联，双联优于LAMA或LABA单药。LAMA/LABA/ICS对肺功能的改善程度最大，但可能引发肺炎。最新版GOLD中推荐，以嗜酸粒细胞计数为生物标志物来指导三联制剂的应用。LAMA/LABA是改善慢阻肺患者临床症状的核心药物，在除三联制剂之外的所有药物中，LAMA/LABA对肺功能改善的疗效最好，且与ICS/LABA相比，在药物经济学方面也有优势，将逐渐成为目前慢阻肺治疗中的主流药物。需注意的是，肺功能改善虽与症状改善、急性加重次数减少和生存期延长密切相关，但并不能完全等同。与ICS/LABA相比，LAMA/LABA可进一步改善肺功能、呼吸困难和生命质量。在减少急性加重方面，对于低风险的患者（近1年发生<2次中度急性加重，无重度急性加重），各项研究结果均证实LAMA/LABA优于ICS/LABA，但对于高风险患者（近1年发生≥2次中度急性加重或≥1次重度急性加重），两者的疗效差异有待进一步研究。
总而言之，药物对不同患者人群肺功能的改善作用有所区别，期待随着药物品类的增多，我国慢阻肺患者可以个体化治疗为原则，更加合理选择相应的药物，改善肺功能及临床症状，提高生活质量。
本文编辑：李文慧
