Stephen R.D. Johnston, Roberto Hegg, Seock-Ah Im, In Hae Park, Olga Burdaeva, Galina Kurteva, Michael F. Press, Sergei Tjulandin, Hiroji Iwata, Sergio D. Simon, Sarah Kenny, Severine Sarp, Miguel A. Izquierdo, Lisa S. Williams, William J. Gradishar
翻译：白宇鸽北京大学第一医院
审校：蒋逵葵 中山大学肿瘤防治中心
点评
三阳性乳腺癌治疗新选择——ALTERNATIVE 研究解读
点评专家：夏雯 王树森中山大学肿瘤防治中心
我们通常将 HER2 阳性同时激素受体阳性的这一类乳腺癌称为三阳性乳腺癌，既往在 TAnDEM 和 EGF30008 研究中数据均表明，无论是联合曲妥珠单抗或是拉帕替尼，内分泌治疗基础上加抗 HER2 靶向治疗均优于内分泌单药。
CLEOPATRA 研究提示化疗联合双靶对比联合单靶可显著提高 PFS 时间并最终转化为 OS 获益。然而能否为肿瘤负荷不大、进展不快或无法耐受化疗的三阳性乳腺癌患者提供一个有效的、化疗 + 靶向治疗以外的选择。内分泌联合双靶对比单靶是否能同样进一步获益仍值得探索。
这篇文章是 ALTERNATIVE 临床试验的结果，头对头比较了在三阳乳腺癌患者中，一线治疗使用 AI 联合双靶和单靶的疗效和安全性。患者按照 1:1:1 随机入组，截止至 年 3 月 11 日共 355 例患者参与了本次分析，分别为AI+ 曲妥珠单抗 + 拉帕替尼（共 120 例）、AI+ 曲妥珠单抗（共 117例）、AI+ 拉帕替尼（共 118 例）三个组。主要研究终点为：AI+ 双靶组对比 AI+ 曲妥珠单抗组的无进展生存期（PFS）时间，次要研究终点包括各个组的 PFS 分析、总生存期（OS）、总反应率（ORR）、临床获益率（CBR）及安全性。
疗效分析：AI+双靶组较 AI+曲妥珠单抗组有更长的中位PFS，分别为11m vs.5.7m；HR=0.62；95%CI（0.45，0.88）；P= 0.0064。PFS提高了5 个月以上，与既往研究中 AI 单药的PFS相比提高了近8个月，同时在各关键亚组分析中均提示双靶组的获益。AI+拉帕替尼组和 AI+曲妥珠单抗组的中位PFS为8.3m vs. 5.7m，HR=0.71，95%CI（0.51，0.98），P=0.0361。AI+双靶组、AI+拉帕替尼组、AI+曲妥珠单抗组总有效率（ORR）：依次为 32%、14%、19%；总生存期（OS）依次为46m、40m、45m。因此，对于既往接受过曲妥珠单抗核和ET方案的HER2+/HR+ 晚期乳腺癌患者来说 AI+ 双靶相比 AI+ 曲妥珠单抗单靶组有更好的 PFS 获益，并且在 OS 及 ORR 这两项次要研究终点也显示 AI+ 双靶组的明显优势。
有趣的是，在比较 AI+ 拉帕替尼和 AI+ 曲妥珠单抗的疗效时，发现不同于既往大多数研究的结论，曲妥珠单抗要优于拉帕替尼，在该研究中发现似乎对该类患者，AI+ 拉帕替尼组有更好的 PFS 获益。但非常遗憾的是，在本研究未设 T+L+AI 与 L+AI 比较的统计学设计。
不良反应方面，在 AI+ 双靶组、AI+ 拉帕替尼组、AI+ 曲妥珠单抗组（各组发生率≥ 15%）中依次为：腹泻（69%、9%、51%）、皮疹（36%、2%、28%）、恶心（22%、9%、22%）和甲沟炎（30%、0%、15%）。似乎联合拉帕替尼方案的不良事件（AEs）的发生率明显增高。在因 AEs 导致中止治疗的情况如下：AI+ 双靶组：没有患者因为不良事件中止治疗；AI+ 拉帕替尼组：ALT 升高（2%），射血分数下降（2%）， 呼吸困难（2%）；AI+ 曲妥珠单抗组：ALT 升高（2%），AST 升高（3%），腹泻（2%）。因此，AI+ 双靶组不良事件更多，同时相比其他两组，AI+ 双靶组导致中断治疗的不良事件发生率较低。在实际临床应用中，对药物的不良反应发生，我们仍应重视并加强监测和管理。
摘要
目的对人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）阳性、激素受体（hormone receptor, HR）阳性的转移性乳腺癌（metastatic breast cancer, MBC）患者使用 HER2 靶向治疗联合内分泌治疗（endocrine therapy, ET）的临床获益优于单独使用 ET。双重抗 HER2 治疗的临床获益优于单一抗 HER2 治疗。ALTERNATIVE 研究评估了既往 ET 和新（辅助）治疗或一线治疗使用过曲妥珠单抗（trastuzumab, TRAS）联合化疗方案的 HER2 阳性 /HR 阳性的绝经后 MBC 患者，其使用双重抗 HER2 治疗联合芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor, AI）治疗的疗效和安全性。
方法入组患者随机分为三组（1:1:1），分别接受拉帕替尼（lapatinib, LAP）+TRAS+AI、TRAS+AI 或 LAP+AI 治疗，拟接受化疗者被排除在外。主要终点是 LAP+TRAS+AI 组vs. TRAS+AI 组的无进展生存期（progression-free survival, PFS）（PFS由研究者评估）。次要终点是PFS（其他组对比）、总生存期、总缓解率、临床获益率和安全性。
结果该研究纳入了355例基线特征平衡的患者，其中120例接受 LAP+TRAS+AI 方案、117 例接受 TRAS+AI 方案、118 例接受 LAP+AI 方案。研究达到主要研究终点，结果显示：LAP+TRAS+AI 组 vs. TRAS+AI 组，PFS 有显著优势（中位 PFS，11 个月 vs. 5.7 个月；风险比 0.62；95%置信区间 [confifidence interval, CI]，0.45-0.88；P=0.0064）。在预先设定的亚组中也观察到了一致的 PFS 获益。LAP+TRAS+AI组的总缓解率、临床获益率和总生存期均占优势。LAP+AI 组与 TRAS+AI 组的中位 PFS 分别为 8.3 个月 和5.7 个月（风险比 0.71；95% CI，0.51-0.98；P=0.0361）。LAP+TRAS+AI、TRAS+AI 和 LAP+AI 三组的常见不良事件（adverse events, AEs；≥ 15%）是腹泻（69%、9% 和 51%）、皮疹（36%、2% 和 28%）、恶心（22%、9% 和 22%）和甲沟炎（30%、0% 和 15%），其中多为 1 级或 2 级的 AEs。三组报告的严重 AEs 相似，但 LAP+TRAS+AI 组导致停药的AEs 发生率较低。
结论在HER2阳性/HR阳性MBC患者中使用LAP+TRAS+AI 双重抗 HER2 治疗方案的 PFS 优于 TRAS+AI 方案。这种双重抗 HER2 靶向治疗联合内分泌治疗的方案为该类型患者提供了一种有效且安全的豁免化疗的替代治疗方案。J Clin Oncol 36:741-748. © by American Society of Clinical Oncology
拉帕替尼加曲妥珠单抗双重抗HER2治疗联合AI对HER2阳性 HR阳性绝经后转移性乳腺癌患者疗效的Ⅲ...
