导读
近日，第60届欧洲肾脏协会（ERA）年会在意大利米兰隆重举行，期间公布了IgA肾病创新药物Nefecon（耐赋康）的完整III期临床试验（NefIgArd研究）结果。Nefecon（耐赋康）作为靶向肠道黏膜免疫调节剂，是全球首个IgA肾病的对因治疗药物，其能为IgA肾病患者带来哪些获益呢？让我们一睹为快。
NeflgArd研究概况
NefIgArd是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，共纳入364例具有进展至终末期肾病风险的原发性IgA肾病患者，在目前标准的支持治疗（最大耐受剂量RAS抑制剂）基础上联合口服Nefecon（16 mg/d，n=182）或安慰剂（n=182）治疗9个月，之后停药监测15个月。NefIgArd研究分为A、B两部分：A部分包括9个月盲法治疗期和3个月停药随访期，以尿蛋白肌酐比（UPCR）为主要终点；B部分则包括再延续12个月的双盲停药随访期，并以整个2年随访期间估算肾小球滤过率（eGFR）的变化为主要终点。
既往已发表的NefIgArd研究A部分结果显示，治疗9个月时Nefecon治疗组较安慰剂组UPCR显著降低27%（P=0.0003），12个月时（停药3个月后）UPCR继续降低达48%（P<0.0001）；同时eGFR也表现出显著获益，9个月和12个月时组间绝对差异分别为3.87 ml/min/1.73㎡（P=0.0014）、3.56 ml/min/1.73㎡（P=0.0106）[1]。
目前，NefIgArd研究已全部完成，ERA 会议上美国斯坦福大学Richard Lafayette教授报告了B部分随访2年的完整结果[2-4]。基线时患者中位年龄43岁，中位UPCR 1.26 g/g，中位eGFR 55.5 ml/min/1.73㎡。
随访2年完整结果：Nefecon带来肾功能（eGFR）、蛋白尿、血尿全面获益
·eGFR获益：Nefecon延缓eGFR下降速度约50%
Nefecon治疗9个月停药随访15个月，主要研究终点方面，Nefecon治疗组在2年研究期间eGFR自基线的时间加权平均变化比安慰剂组高出5.05 ml/min/1.73㎡（P <0.0001，图1）。2年时，Nefecon治疗组eGFR自基线下降幅度为6.11 mL/min/1.73 ㎡（图2），而安慰剂组下降12.00 mL/min/1.73㎡，提示9个月的Nefecon治疗在随访2年时可显著延缓肾功能衰退达50%[2]。
图1. 2年期间eGFR自基线的变化
图2. 9个月和24个月时的eGFR变化
此外，在整个研究人群中，无论基线尿蛋白（UPCR）水平如何（≥1.5 g/g或<1.5 g/g），Nefecon延缓肾功能衰退的获益保持一致（图3）。
图3. 无论基线UPCR如何，Nefecon的eGFR获益保持一致
·蛋白尿获益：Nefecon持续降低蛋白尿，最大降幅达51.3%，即使在停药后15个月仍能观察到持久效果，平均下降41%
在2年时，Nefecon治疗组UPCR与基线相比降低30.7%，而安慰剂组仅降低1%，这与治疗9个月时结果相一致（Nefecon治疗组与安慰剂组UPCR降幅分别为33.6%和5.2%），最大降幅在第12个月达51.3%（图4、5）。这提示在治疗9个月之后即使停药15个月，仍观察到Nefecon治疗组蛋白尿持续性降低的效果 [3]。
图4. 2年期间UPCR自基线的变化
图5. 9个月和24个月时的UPCR变化
对蛋白尿持续降低的另外一项预设分析显示，在随访12~24个月期间，Nefecon治疗组较安慰剂组平均UPCR下降达41%（95% CI：32%~49%，P<0.0001）。对尿白蛋白肌酐比值（UACR）的分析得出了一致结果，Nefecon治疗组较安慰剂组平均UACR下降达46%（95% CI：37%~55%，P<0.0001，表1）。该结果再次支持Nefecon在停药后持久降低蛋白尿的作用，也提示该药有改变IgA肾病疾病进程的治疗作用。
表1. 预设二级终点分析：随访12~24个月期间持续降低蛋白尿
·血尿获益：Nefecon显著降低镜下血尿风险达60%
镜下血尿（微血尿）是IgA肾病的常见临床表现，也是影响IgA肾病预后的因素之一。III期研究除了观察Nefecon对eGFR和蛋白尿的影响，还观察到该药可以降低镜下血尿风险。对完整III期研究镜下血尿数据进行分析，基线时Nefecon组和安慰剂组有镜下血尿的患者比例相似（66.5% vs. 67.8%），在观察随访期间镜下血尿的定义为12、18和24个月时随访至少有2次尿试纸潜血结果阳性，结果发现Nefecon组镜下血尿患者降至40.5%，而安慰剂组相应比例仍有61.2%，Nefecon组镜下血尿风险较安慰剂组显著降低60%（OR 0.4，95%CI：0.2~0.6，P=0.0001，图6）[4]。
图6. 基线和观察随访期间镜下血尿的患者比例
·安全性结果
安全性结果表明，Nefecon总体耐受性良好，无严重不良反应。最常见的不良反应为外周水肿、高血压、肌肉痉挛和痤疮。
亚组分析：无论亚洲还是白种人，Nefecon治疗均可显著延缓eGFR下降
东亚人群中IgA肾病患病率最高、且更易导致肾衰竭。那么，Nefecon对不同种族人群的治疗效果如何呢？EAR 会议上，英国莱彻斯特大学Jonathan Barratt教授报告了III期研究2年随访的亚组分析结果[5]。
NefIgArd研究纳入的364例IgA肾病患者中，亚洲人83例，白种人275例，其他人种6例。亚组稳健回归（robust regression）分析显示，在整个2年研究期间，亚洲人亚组中，Nefecon组与安慰剂组相比的eGFR几何LS均数比值为1.12（95%CI：1.03~1.21，P=0.0082），2年间Nefecon组eGFR自基线的估算绝对变化为-2.90 mL/min/1.73㎡，安慰剂组相应eGFR变化为-8.37 mL/min/1.73㎡，组间差异为5.47 mL/min/1.73㎡（95%CI：1.41~9.90）。白种人亚组的eGFR变化也得出了相似结果（表2）。该结果表明，无论亚洲人还是白种人，Nefecon治疗9个月均可显著持续延缓eGFR下降，保护肾功能。
表2. 亚组稳健回归分析：2年期间时间加权的eGFR比值
对研究A部分的更多分析：Nefecon显著降低IgA免疫复合物水平，并改善趋化因子水平
·Nefecon显著降低循环中IgA免疫复合物（IgA-IC）水平
目前公认半乳糖缺陷型IgA1分子（Gd-IgA1）是导致IgA肾病的关键因素，Gd-IgA1分子刺激机体产生自身免疫抗体，在循环中形成IgA免疫复合物（IgA-IC），后者最终沉积在肾脏诱发免疫炎症反应，造成肾脏损伤。之前发表的III期NefIgArd研究A部分结果显示，Nefecon治疗9个月可显著降低循环中Gd-IgA1水平达34%，而IIb期NEFIGAN研究发现循环中Gd-IgA1水平降低与循环中IgA-IC降低有关。那么，在III期NefIgArd研究A部分中Nefecon对循环中IgA-IC水平的作用如何呢？ERA 会议上，英国莱彻斯特大学Vicky Cotton教授报告了相关分析结果[6]。
在III期研究A部分，共有160例受试者测定了血清IgA-IC水平。结果显示，Nefecon 16 mg/d治疗3个月（P=0.0055）、6个月（P=0.047）和9个月（P=0.0169）时，血清IgA-IC水平均明显降低。该结果再次证实了IIb期研究发现。结合之前发表的III期研究A部分中降低循环中Gd-IgA1水平的结果，进一步支持Nefecon可针对IgA肾病的发病机制来改善疾病进程。
·Nefecon显著改善循环中趋化因子CXCL5、CCL11和CCL13水平
如前所述，Nefecon可显著降低IgA肾病的关键致病生物标记物——循环中Gd-IgA1及IgA免疫复合物的水平，而这些变化与趋化因子和细胞因子的调节模式改变相关。ERA 会议上，英国莱彻斯特大学Roisin Thomas教授报告了III期研究A部分中Nefecon对循环中趋化因子CXCL5、CCL11和CCL13的影响[7]。
在III期研究A部分，共有160例受试者测定了血清CXCL5、CCL11和CCL13水平。结果显示，Nefecon 16 mg/d治疗可显著降低CXCL5水平（3个月P=0.009，6个月P=0.001，9个月P=0.0128）和CCL13水平（3个月P=0.022，6个月P=0.0004，9个月P=0.04）；同时增加CCL11水平（3个月P=0.003，6个月P=0.0037，9个月P=0.0004）。该结果与IIb期NEFIGAN研究的发现相一致。这些数据进一步支持Nefecon通过黏膜免疫调节机制来改善IgA肾病的肠道免疫网络，其对更多细胞因子、趋化因子的影响仍需进一步阐明。
尿蛋白组学分析：揭示Nefecon对IgA肾病发病机制的更多可能作用
除III期研究结果外，英国莱彻斯特大学Karen Molyneux博士也发表了关于Nefecon的其他最新分析结果[8]。该研究采用液相色谱与串联质谱联用技术(LC-MS/MS)测定了在Nefecon临床2b期研究（NEFIGAN研究）中接受治疗至少8个月患者的治疗前后尿蛋白组分，结果显示，Nefecon 16 mg/d治疗在IgA肾病肾损伤的发病机制中起重要作用。其中包括：参与了调节表观遗传途径(n=13)、微泡形成(n=3)、肾脏重塑(n=9)以及调节局部免疫和炎症反应(n=32)。这些尿蛋白组学数据支持Nefecon可能对IgA肾病发病机制中下游途径的促炎症和促纤维化有积极影响。
结语
NefIgArd研究的2年完整结果证实，在目前标准支持治疗基础上联合Nefecon治疗可为IgA肾病患者带来保护肾功能、延缓eGFR下降达50%；降低蛋白尿（最大降幅51%，停药随访期平均下降41%）、降低血尿风险达60%的全面临床获益，且在亚洲人群中保护肾功能的作用同样显著持久。
Nefecon是全球首个IgA肾病靶向对因治疗药物，专为治疗IgA肾病而研制。该药通过特殊工艺将布地奈德制成创新口服靶向迟释制剂，靶向作用于回肠末端的黏膜 B 细胞（包括派尔集合淋巴结），从而减少诱发 IgA 肾病的Gd-IgA1产生，进而在发病机制上游阶段治疗 IgA 肾病。III期研究显示Nefecon治疗9个月时可以使外周血Gd-IgA1水平下降34%[1]，此次公布的更多结果证实Nefecon可显著降低循环中IgA免疫复合物水平，并调节趋化因子水平；此外还可能对发病机制下游阶段也有一定干预作用，从而针对IgA肾病发病机制进行多维度干预。
Nefecon作为50年来首个获FDA批准上市的IgA肾病对因治疗药物，此次ERA会议上多个数据的披露，将进一步夯实其在IgA肾病治疗中的领先地位。Nefecon是全球首个且目前唯一一个被美国FDA和欧洲EMA两大权威药监机构获批用于IgA肾病的创新药物。中国国家药品监督管理局（NMPA）已于11月受理Nefecon （耐赋康）用于治疗IgA肾病的新药上市许可申请（NDA），并已纳入突破性治疗品种并授予优先审评资格。Nefecon (耐赋康) 是第一款被中国药监局纳入突破性治疗品种的非肿瘤药物，期待这种创新型疗法能尽快在中国获批，造福中国患者。
参考文献：
1.Barratt J, Lafayette R, Kristensen J, et al. Kidney Int. ;103(2):391-402.
2.Richard Lafayette, et al. Long-term renal benefit over 2 years with Nefecon verified: The NefIgArd Phase III full trial results. Presented at ERA.
3.Richard Lafayette, et al. Durable proteinuria reduction over 2 years with Nefecon treatment: A secondary analysis of the full NefIgArd Phase III trial results. Presented at ERA.
4.Richard Lafayette, et al. Hematuria reduction in patients with IgAN following Nefecon treatment: A secondary analysis of the full 2-year NefIgArd Phase III trial results. Presented at ERA.
5.Jonathan Barratt, et al. Nefecon treatment response in Asian and White patient populations with immunoglobulin A nephropathy: A 2-year analysis of the phase III NefIgArd trial. Presented at ERA.
6.Vicky Cotton, et al. Analysis of the NefIgArd Part A study population confirms Nefecon suppresses circulating levels of IgA-containing immune complexes in IgA nephropathy. Presented at ERA.
7.Roisin Thomas, et al. Analysis of the NefIgArd Part A study population confirms that Nefecon modulates circulating levels of the chemokines CXCL5, CCL11, and CCL13 in IgA nephropathy. Presented at ERA.
8.Karen Molyneux, et al. Nefecon® treatment likely modulates downstream pathways of kidney inflammation and fibrosis in iga nephropathy. Presented at ERA.
