肺癌的治疗方法该怎样选择？肺癌以咳嗽、血痰、胸痛、体重减轻为主要症状。传统治疗方法采用肺癌常规根治术。我科的特色治疗采用肺癌根治切除，术中放射粒子置入，术中肺动脉置入化疗泵。这种治疗对于中晚期肺癌手术
1肺癌的治疗方法该怎样选择
肺癌的治疗方法该怎样选择？肺癌以咳嗽、血痰、胸痛、体重减轻为主要症状。传统治疗方法采用肺癌常规根治术。我科的特色治疗采用肺癌根治切除，术中放射粒子置入，术中肺动脉置入化疗泵。这种治疗对于中晚期肺癌手术无法达到根治，对于残留肿瘤组织术中放射粒子置入及术中肺动脉置入化疗泵可有效杀死残留肿瘤细胞，更好的提高病人的生存率。
肺癌根治术
肺癌根治术是当前世界公认的非小细胞肺癌首选的治疗方法。手术的目标是彻底切除肺部原发肿瘤病灶，清除肺门及纵隔淋巴结，尽可能保留健康的肺组织。最常用的术式是肺叶切除或全肺切除加肺门及纵隔淋巴结清扫，称之为肺癌根治术。其中，全肺切除术后会使病人丧失劳动能力，并发症高，死亡率高，应尽量避免。最近发展起来的新术式，如支气管袖状肺叶切除术和支气管、肺动脉双袖状肺叶切除术，以及目前尚处于起步阶段的自体肺叶重植术可以减少一部分全肺切除术，对高龄、心肺功能欠佳的病人扩大了手术适应证，更好地保留健康肺组织，被称之为保肺性肺癌根治术。胸外(锁骨上、腋窝)淋巴结转移或对侧纵隔淋巴结转移或远处脏器(肾上腺、骨、脑、肝、对侧肺等)转移，或全身状况差，是手术疗法的禁忌证。
肺癌的治疗方法该怎样选择？直径小于1厘米的肺内微小肺癌，手术切除后5年存活率可达75%以上。I期肺癌手术5年存活率为50%-60%，IIa期19%-34%，IIb及IIIa期23%-25%，IIIb期6%-20%，IV期1%-5%。根治性切除术后5年存活率42%，姑息性切除术17%。我科可以开展各种肺癌根治术，手术成功率居国内领先水平。
2非小细胞肺癌的术后放疗
非小细胞肺癌的术后放疗，作为一种局部治疗手段，其目的是消灭术后残留肿瘤和局部亚临床病灶，提高局控率，进而提高长期生存率。但非小细胞肺癌(NSCLC)术后放疗的临床价值评定，在过去的30年中，仍是一个悬而未决的问题。本文就NSCLC术后放疗的研究现状做一综述。
1术后切缘残留患者的术后放疗
手术切缘(+)或有淋巴结残留患者的术后5年生存率为0～20%[1]，明显低于完全切除者(30%)。术后辅助放疗能够杀灭残留的肿瘤细胞，从而提高局控率和长期生存率，对这一结论目前争议不大[2]。原上海医科大学附属肿瘤医院在1993年回顾性分析227例单纯切缘残留或(和)N1-2残留的NSCLC患者[3]，术后放疗组接受中位剂量54?Gy(50～60?Gy)的照射，其1、3、5年肿瘤局控率分别为87%、73%、55%，而未放疗组分别为71%、30%、30%，显示术后放疗可明显提高切缘残留者的肿瘤局控率(P<0.05);术后放疗组的1、3、5年生存率分别为78%、48%、33%，而未放疗组分别为68%、6%、6%，同样显示术后放疗可明显提高有切缘残留患者的生存率(P<0.05)。结果还显示单纯切缘残留者的3、5年生存率比N1-2残留者高。
2完全切除术后患者的术后放疗
所谓完全切除术，是指原发肿瘤被完全切除，病理证实切缘(-)，并对同侧肺门和纵隔淋巴结进行切除或清扫。术后放疗在完全切除术后患者中所起的作用是目前争论的热点。
2.1T1-2N0M0(Ⅰ期)T1-2N0M0的Ⅰ期NSCLC完全切除后的5年生存率达40%～60%[4]，局部肿瘤复发率为0～20%，术后放疗对该组患者无明显疗效，甚至有害。早在80年代初，Van Houtte[5]的临床对照试验中显示，Ⅰ期术后给予60Co 60?Gy常规分割照射，结果术后放疗组生存率反而低于单纯手术组，他认为这种较高剂量的60Co照射可能产生较高的放射并发症及后期损伤，导致患者生存率下降。Lafitte等[6]在对163例T2N0M0患者进行的随机对照临床试验中，给予术后放疗组45～60?Gy的常规分割照射，结果显示术后放疗组与单纯手术组在局控率和生存率上无显著差异。Dautzenbergz等[7]报道的临床Ⅲ期试验中共728例患者，试验组给予60?Gy的术后放疗，其中224例Ⅰ期术后放疗患者的死亡率较显著地高于单纯手术患者(P=0.07)，而局部复发率在两组间无显著性差异。最近，RTOG用Meta分析总结了9个临床随机试验报告[8]，结果表明：在Ⅰ期患者中，术后放疗者死亡的概率是单纯手术者的1.5倍，在N0患者中则为1.4，提示术后放疗增加了Ⅰ期NSCLC患者的治疗并发症。
2.2T1-2N1M0(Ⅱ期)和T1-3N2M0(ⅢA期)临床资料显示，T1N0完全切除后的5年生存率可高达60%～80%，但N1组的下降到30%～40%，而N2组的仅为10%～15%。所以，随着淋巴结转移范围的扩大，术后复发和远处转移的可能性明显增加，术后放疗作为一种局部治疗手段，应具有潜在降低肿瘤局部复发，增加患者生存率的作用。但是，在以往较大样本的回顾性分析[9-14]和近的前瞻性研究[2，5～8，15～20]中，N1-2?NSCLC完全切除后的术后放疗仍未得到肯定。
目前没有一个临床试验证实术后放疗能显著提高长期生存率，仅部分试验认为[5，15～18]术后放疗能提高肿瘤局控率。80年代中期，欧洲肺癌研究组(LCSG)对230例N1-2?NSCLC进行临床随机试验[15]，术后放疗组接受50?Gy/(25次*5周)的照射，结果显示术后放疗组的5年局控率高达97%，而单纯手术组为59%，但两者的5年生存率分别为37%和39%，P=0.678，表明术后放疗可以改善肿瘤局控率，但没有明显提高长期生存率。1994年汪楣等[16]报道，166例N1-2?NSCLC参加临床试验，术后放疗组接受60?Gy/(30次*6周)的常规照射，术后放疗组和单纯手术组的5年生存率分别为43.5%和32.4%(P>0.05)，局部复发率则分别为10.9%和25.8%(P<0.025)，即术后放疗能显著降低肿瘤的局部复发率。而1996年，英国医学会肺癌研究会报告了308例N1-2?NSCLC术后放疗的随机试验[17]，其中N1占63%，N2占37%，术后放疗组接受40?Gy/(15次*4周)的照射，结果显示两组的局控率和生存率均无明显的差异。
对N1-2患者进行术后放疗具有积极意义的报告主要集中在回顾性的研究中。Choi等[12]回顾性分析了166例N1-2?NSCLC，其中腺癌术后放疗组和单纯手术组的1年生存率分别为85%和51%，5年生存率分别为43%和8%，P均<0.01，提示术后放疗可提高腺癌患者的长期生存率。Kirsh等[21]的报道提示，术后放疗的32例鳞癌(N2)患者的5年生存率为34%，而单纯手术的20例无5年生存者。Green等[22]对28例鳞癌患者手术切除后进行术后放疗，5年生存率为21%，而16例仅作手术，5年生存者仅为1例。这些报道同时提示组织类型对预后亦可能有较强烈的影响。
以上报道是将N1和N2组的患者合并起来进行研究，事实上，这两组患者在生物学行为和预后上是有明显差异的，现将分层分析的结果归纳如下。
2.2.1T1-2N1M0(Ⅱ期)1997年UICC的TNM国际分期将T3N0M0划归为ⅡB，对该组患者，若能完全切除，5年生存率超过50%，其应用术后放疗的主要指征是术后切缘残留[1]。
除上述患者外，现有的资料表明术后放疗并不提高该组其他患者的生存率和局控率。在英国医学会肺癌研究会308例T1-2N1-2M0?NSCLC的临床试验[17]中，N1者的中位生存期在术后放疗组(n=92)和单纯手术组(n=91)分别为20.5个月和16.3个月(P>0.05)，术后放疗组的局部复发率、远处转移率、骨转移率较单纯手术组低，但其差别无统计学意义。Dautzenbergz等[7]的研究中对Ⅱ期患者的亚群分析显示，术后放疗组的死亡率显著高于单纯手术组(P=0.003)，而局部复发率在两组间无显著性差异，相对危险度RR=0.89(P>0.05)。
Rodrigus[9]对223例Ⅱ、Ⅲ期患者进行回顾性研究，其结果提示T1-2N1M0术后5年生存率为37%，肺门淋巴结(第10组)(+)者为32%，而肺叶淋巴结(第11～13组)则为41%，表明在N1患者中肺门淋巴结受累组术后复发及远处转移的危险性高于肺叶淋巴结受累组，前者可能得益于术后放疗。
2.2.2T1-3N2M0(ⅢA期)部分ⅢA期患者可进行以根治为目的的手术。对纵隔淋巴结的处理，目前倾向做淋巴结清扫，Naruke认为做与不做组的5年生存率分别为15.9%和6.7%(P<0.05)[23]。但是作到真正彻底的淋巴结清扫有一定难度，Martin等的一份研究资料显示，241例N2患者中真正能作到完全切除的只有80例，占33%。N2组术后复发率显著高于N1组[24，25]，进一步说明N2组患者即使进行完全切除术，仍有可能在术后残留亚临床病灶[10]，所以N2组患者或许最可能受益于术后放疗。
欧洲肺癌研究组在1986年报道的临床试验[15]中将N2组单独分析，结果表明术后放疗组的复发率显著低于单纯手术组，但两组间生存率无显著性差异。英国医学会肺癌研究会对N2组患者的亚群分析[17]显示，中位生存期术后放疗组和单纯手术组分别为17.6和16.2个月(P>0.05);术后放疗组的局部复发率显著低于单纯手术组(P=0.07); 而单纯手术组与术后放疗组相比，骨转移率的相对危险度RR=3.19(P=0.003)，即术后放疗显著降低骨转移率。Dautzenbergz等[7]发现，N2组患者的死亡率在术后放疗和单纯手术组间无显著性差异;但术后放疗与单纯手术组相比，局控率的相对危险度RR=0.7，较N0组及N1组偏低(RR分别为0.81和0.89)，可以看出由于术后放疗的介入，N2组的局部复发率有下降趋势。RTOG的Meta分析[8]对Ⅰ～ⅢA期及N1～2的患者分别进行分群研究，提示术后放疗对生存率的相对危险度RR随着病期的增加，有下降趋势(P=0.0016)。1997年，Sawyer等[10]报道了224例N2?NSCLC的回顾性研究，结果显示4年局部复发率在术后放疗组(n=88)和单纯手术组(n=136)分别为17%和60%(P<0.0001)，术后放疗组4年生存率为43%，显著高于单纯手术组的22%(P=0.005)，表明术后放疗能显著提高患者的局控率和生存率。
近来的研究表明，单站N2受累组与多站N2受累组预后存在差异，术后5年生存率分别为29.6%(193/652)和20.8%(92/442)(P=0.000?8)[26]。隆凸下淋巴结(第7组)受累亦是影响生存率的重要因素，阳性组和阴性组5年生存率分别为28.6%和17.9%(P=0.007);纵隔转移淋巴结有或无包膜外侵犯者的5年生存率分别为26.1%(37/142)和18.5%(27/146)(P=0.12)。由此推测有多站或隆凸下淋巴结受累、包膜外侵犯的ⅢA期患者可能是局部复发的高危组，或许更能受益于术后放疗。
3目前研究中存在的主要问题
①试验人数偏少。若要证明5年生存率从5%到10%的提高，最少需要1?000～4?000例患者，若要进行亚群分析，则需要更多[27]。而目前的试验多为100人左右，论证强度必然受到限制。
②放疗技术有待进一步合理化。NSCLC术后放疗的推荐剂量为常规分割50～55?Gy[5]，过低不能有效控制病灶，过高则引起严重的放射并发症，反而抵消术后放疗的好处[28]。Dautzenbergz等[7]使用术后放疗2～2.5?Gy/次，总量60?Gy，不仅使并发症增加，并引发死亡，使总的疗效降低。因此，应在提高疗效和控制放疗副反应之间寻找最佳平衡点。
③手术的彻底程度不一。有些试验是作肿块切除加纵隔淋巴结清扫，而有些只是根据需要对可疑淋巴结进行切除，上面提到在ⅢA(N2)患者中，纵隔淋巴结清扫与非清扫的5年生存率分别为15%和6%，这也会影响试验结果在不同试验组间的可比性。
4发展方向
①应用分子生物学研究和肿瘤标记物进行预后评估，筛选出有术后亚临床残留或远处转移的高危患者[30]。
②对NSCLC患者进行术后联合放化疗。NSCLC是一种易于全身播散的疾病，而手术或放疗都是局部治疗手段，不处理远处转移而想提高生存率是不可能的[7]。然而术后联合放化疗的适应症及疗效还需在临床Ⅲ期试验中进一步探讨。
5结论
①大多数前瞻性的临床试验均未显示术后放疗能显著提高Ⅰ～ⅢA期患者的长期生存率。
②对于N2(+)为主的ⅢA期患者，术后放疗或许能降低局部复发率。
③术后放疗目前主要适用于术后切缘残留、术后病检提示有同侧纵隔淋巴结(N2)受累，特别是有多组纵隔淋巴结转移或肿瘤已穿透淋巴结包膜者。
3肺癌的基因治疗你知道多少
肺癌的基因治疗在过去的50年里，肺癌的疗效提高极其缓慢。非小细胞肺癌(NSCLC)患者的生存曲线几乎没有改变;而小细胞肺癌(SCLC)患者由于化疗的进展使生存期明显延长，但是几乎没有彻底治愈的病例，因此迫切需要新的有效治疗手段的出现。
随着现代分子生物学的不断发展，尤其是DNA重组技术和基因转移技术的逐步成熟，肺癌的基因治疗成为极有发展前景的治疗方法。
研究表明，肺癌的发生是由于某些原癌基因的激活、抑癌基因的失活和凋亡相关基因的改变导致细胞增殖和死亡异常的结果[1]。其发生是多阶段、多步骤、多基因参与的过程，在不同阶段相继或同时有不同基因的改变。在原癌基因中常见发生改变的基因为K-ras、L-myc、c-erbB-2和bcl-2。抑癌基因中常见改变的基因为p53、Rb和p16，凋亡相关基因中常见改变的基因为p53、bcl-2、c-myc和ras。针对肺癌发生的分子生物学特点，可以通过基因转移技术，引入新的外源目的基因到肿瘤细胞或其它体细胞内以纠正或补偿缺陷的基因，从而达到治疗疾病的目的，这就是肺癌的基因治疗。其可以分为对宿主细胞的基因修饰和对肺癌细胞的基因修饰。肺癌的基因治疗包括：抑癌基因治疗、反义基因治疗、药物敏感基因治疗、免疫基因治疗、多耐药基因治疗和核酶(ribozyme)基因治疗，通常采用的治疗基因见表1[2]，常用的载体为反转录病毒(RV)和腺病毒(AV)。
一、抑癌基因治疗
细胞内抑癌基因的丢失或突变将导致细胞发生恶变。抑癌基因治疗是一种基因替代疗法，即用野生型的抑癌基因
靶细胞
常用肺癌治疗基因
替代失活的抑癌基因，从而达到治疗肿瘤的目的。目前研究较多的是p53基因，对于p53基因发生失活的NSCLC细胞，通过RV或AV载体导入野生型p53基因后发现：肿瘤缩小，细胞恶性程度降低，甚至发生逆转，治疗后分析活检标本发现，肿瘤细胞有p53基因的转移且凋亡细胞明显增多，本结果提示p53可以通过抑制肿瘤生长并诱导细胞凋亡而杀灭肿瘤细胞[3]。对无法切除的Ⅳ期NSCLC患者，经纤维支气管镜或CT引导的经皮穿刺针局部注入AV介导的野生型p53基因，并联合应用化疗药顺铂，发现肿块明显缩小及细胞凋亡增多[4];对于传统手术及放疗、化疗效果不理想，且肿瘤阻塞气道明显者，可采用导入野生型p53基因和反义K-ras基因治疗。目前此两方案已被美国重组DNA顾问委员会(RAC)批准为临床治疗方案[5]。当然，转移野生型p53基因治疗肺癌的前提是，肿瘤细胞内必须有该基因缺陷，对p53功能正常的肺癌细胞，此法一般无效。
二、反义基因治疗
反义基因治疗就是基因封闭或基因灭活，即用反义核酸在转录和翻译水平阻断某些异常基因的表达，阻断细胞内异常信号传导，使肿瘤细胞进入正常分化轨道或者引起细胞凋亡。包括反义癌基因治疗，反义多耐药基因治疗，反义免疫抑制因子基因治疗等。
反义基因治疗分为反义DNA治疗和反义RNA治疗。反义DNA治疗是指短链DNA可插入细胞内DNA双螺旋，形成三螺旋结构，阻碍mRNA的转录;或短链DNA与突变靶基因的mRNA相互补，形成RNA-DNA复合体，使突变基因的表达受到抑制。反义RNA是指用一类反义RNA影响mRNA的加工成熟或直接与mRNA结合而抑制癌基因蛋白产物的生成，反义RNA治疗在胞浆内进行，技术易行，应用较广泛。
1.反义癌基因治疗：有文献报道，将反义K-ras基因的重组表达质粒导入有K-ras基因异常的人NSCLC细胞中，该质粒在细胞内表达反义K-ras RNA，结果肺癌细胞内K-ras mRNA的表达几乎完全抑制，其产物P21蛋白的合成减少了70%～90%，细胞生长速度减慢了3倍，裸鼠成瘤性(tumori genicity)下降[6]。反义c-erbB-2基因的表达能抑制有c-erbB-2过度表达的肺腺癌细胞的成瘤性[7]。反义L-myc DNA导入，能明显抑制SCLC细胞的增生。
2.反义多耐药基因治疗：肺癌产生耐药性的主要原因是多耐药基因(MDR-1)表达增强及其编码产物P-糖蛋白(Pgp)增多。Pgp具有药物泵的作用，把进入细胞内的药物运到细胞外，肿瘤细胞因而耐药。因此，逆转耐药基因是成功治疗肺癌的关键。用构建反义MDR-1重组逆转录病毒载体，转染肺腺癌细胞后发现肿瘤细胞内MDR-1 mRNA的表达受到抑制，Pgp表达明显下降，肿瘤细胞对化疗药物的敏感性增强[8]。除了MDR-1基因外，多耐药相关蛋白基因(MRP)基因在肿瘤耐药中也起重要作用。反义MRP RNA和反义MDR-1 RNA共同转染的肺腺癌细胞耐药性下降了约90%。另外，野生型p53基因除了有肿瘤生长抑制和诱导细胞凋亡作用外，还可以增加药物敏感性，而突变型p53基因与肿瘤耐药性密切相关[9]。因此可以用反义突变型p53基因转染肺癌细胞，进行反义基因治疗，以增强对化疗药物的敏感性。
3.反义转化生长因子β(TGT-β)基因治疗：该方法同时也是一种免疫基因治疗，通过转染反义核酸可抑制免疫抑制因子TGF-β的产生，因而增强机体的免疫力。
由此可见，反义基因治疗具有高特异性及较短的外源基因可封闭较大信息量的突变基因等特点，成为较为合理的治疗方法，有很好地应用和开发前景。但仍有许多问题需要解决，如细胞转染率低，载体在细胞内存在时间较短，寡聚脱氧核苷酸易被降解和摄取率较低等。
